日本漢方藥的發展及對我國中藥產業的啟示

摘 要:目的：為我國的中藥產業發展提出建議。方法：從日本漢方藥的發展歷史、研發與生產、銷售管理、知識產權保護等方面闡述其發展概況。結果與結論：我國應借鑒日本漢方藥發展的成功經驗，從上述幾個方面入手，提高中藥產業的管理與技術水平，促進中藥產業的發展。

關鍵詞：日本漢方藥；中藥產業；中藥現代化

中圖分類號：R288文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2007）09-009-04

1 中國傳統醫藥傳入日本簡史

日本傳統醫學起源于傳統的中醫理論，公元25～208年(漢朝時期)編輯成的經典著作《傷寒雜病論》(治療熱證和多種疾病)記錄了傳統的中醫理論。中草藥首先由中國僧人傳到日本，自那以后，日本的傳統草藥(TM)以其與中國不同的方式得到發展。醫生給病人作出診斷稱為“癥結”，同時決定使用何種TM。經沸水對藥用植物的混合物進行提取后，TM的給藥形式有溶液、粉末或顆粒等。

中日文化交流源遠流長，秦漢以來，交往從未中斷，至隋唐之際漸臻繁盛。在廣泛的文化交流中，醫藥學術的交流是一個極為重要的方面。公元562年，知聰攜《明堂圖》赴日，608年惠日來華學醫，754年名僧鑒真東渡抵日，弘揚佛法之外，也傳播了中國醫藥學術。成書于公元893年的《日本國見在書目錄》中載醫書166部，《張仲景方》已在其中。日本稱中醫學為東洋醫學，稱中藥為漢方藥。日本人解釋，東洋醫學是中醫進入日本后，通過在日本的實踐和發展，增加了新的具有日本特點的內容如腹診、用傳統方劑治療現代疑難病和辨病為卞施藥等，故稱東洋醫學。日本當前應用的210個處方，大多是東漢張仲景《傷寒雜病論》中的原方，故稱漢方。

江戶時代(1603~1868年)中期，日本醫學將中國醫學與其固有醫學相結合，出現了被史學界稱為“后世”、“古方”、“考證-折衷”的三大醫學派系。其中“古方派”是指以張仲景醫學為基礎的艮山、東洞流(派)醫學，為日本漢方醫學的一大主流。古方派法尊仲景，崇尚求實，名家輩出，代有傳人，以其醫論之新穎、理論之雄辯、療效之顯著而飲譽日本漢方界，對日本漢方醫學之學術發展產生過極其深遠的影響，作出過不可磨滅的貢獻，至今仍為日本漢方醫學之執牛耳者。

1612年，林道春摘錄《本草綱目》的部分內容加以訓點編成《多識篇》。1631年京都出版了概刊《多識篇》（又稱《帖今和名本草》）五卷，并附有日文藥名，是日本早期研究《本草綱目》的專著。1637年，在京都又刊行了《本草綱目》最早的日本刻本，并在中文旁用日文片假名填注、標音、訓點，因而也可看作《本草綱目》最早的日文版本。其后，《本草綱目》的多種中文版本陸續傳入日本，而日本國內也漸次出現了多種日文版的《本草綱目》（卿和刻本）。與此同時，在日本學術界掀起了“本草熱”，大批漢藥物學和本草學著作問世。其中，在《本草綱目》基礎上進行選輯、增補、釋名、注疏、發揮的作品占了大多數。諸如遠藤元理的《本草辨疑》（1681年），下津元知的《圖解本草》（1685年），貝原益軒的《大和本草》（1709年），稻生若水的《庶物類纂》（715年），松岡恕奄的《用藥須知》（1726年），香月牛山的《藥籠本草》（1734年），前田利保的《林草通串》（1859年）等，在日本漢方學術界均占有重要地位。不少日本學者還致力于《本草綱目》的學術研究，或綜合述評，或專題探討。據現有資料統計，在19世紀70年代以前的250年中，鉆研《本草綱目》的專著達30種之多^[3]。

2 日本漢方藥的生產、質量控制和銷售情況

2.1 生產情況

日本漢方生藥制劑協會有會員80余家，估計全國漢方制劑生產廠家達100多家，比較有名的有津村順大堂和鐘紡株式會社。津村順大堂是世界上最大的漢方藥生產工廠，占地267畝，位于茨城縣稻敷郡阿見町吉原，綠化優良，環境潔凈，生產廠房近6萬平方米，有職工500人，其中訓究人員約200人。工廠嚴格按GMP要求設計建造，生產39個品種，年產漢方浸膏顆粒制劑3000噸，產值600億日元，原料主要從中國、韓國等亞洲國家進口，經多次篩選驗收。生產工序和工藝全部自動化。

日本漢方藥生產有3個特點：①劑型集中。目前日本生產的適用于醫療保險制度的漢方制劑主要有147種。這些劑型主要包括顆粒劑等7種類型。②品種集中。目前，由不同廠家生產的漢方制劑，盡管方名相同，但在藥味、藥量上也有所差異，共計有900多個品種。其中，又以小柴胡湯、柴樸湯等“七湯二散一丸”10種制劑的產量最多，產量占全部漢方制劑的50％以上。③廠家集中。目前，日本在冊的漢方藥生產及貿易銷售廠家共計有82家，其中，以津村、鐘紡藥品等10家為主，其銷售額占日本全部漢方制劑的97.8%。

2.2 質量控制

早在1976年，日本就制定了《藥品生產質量管理規范》(GMP），并于1976年4月開始實施；1989年，日本又出版了《漢方GMP》一書。至此，日本漢方藥制劑GMP按此標準實施。日本非常重視生產高品質的漢方制劑，將提高品質作為漢方藥開發戰略的重要支柱之一。根據日本制藥工業的規定，漢方制劑質量的關鍵在于生藥的質量及提取工藝的技術標準。以日本漢方藥顆粒劑的生產為例，其處方多選用古典傳統方劑，基于標準湯劑，重視方劑及單味中藥的復方作用，多方位嚴格控制顆粒劑的內在質量；在原藥材的選用、提取、濃縮、干燥以至成型等過程中，盡量避免主藥指標成分的損失和破壞，故采用高效、低溫（甚至冷凍）制備技術和相應的先進設備；在質量上，與標準湯劑進行化學、藥理學、生物學等方面的比較，得到厚生省認可后，進一步在粒度、穩定性、包裝材料等方面嚴格要求，以確保漢方藥顆粒劑的質量。由于它繼承了湯劑的綜合療效，易吸收、顯效快，又具備成藥易貯存、易攜帶、易服用的優點，同時克服了服用量大、工藝不合理、成分破壞嚴重等缺點，受到了社會的普遍認可與歡迎。可以說，嚴格的質量控制標準，是日本漢方制劑能走向國際市場并占據一席之地的根本原因^[5]。

2.3 銷售情況

1972年，日本厚生省從張仲景的《傷寒雜病論》和《金匱要略》中選出210個經典古方作為非處方藥(OTC)批準使用;1976年，又以“業已經3000年的人體臨床檢驗”為由，在未經通常的新藥臨床試驗審批的情況下，破例將146個漢方藥收錄到國家藥典，并納入國家健康保險(NHI)作為醫療保健品使用。到目前為止，已有233種漢方制劑被納入NHI中。日本民眾可憑醫師處方使用納入此保險的由本國廠家生產的漢方藥制劑，而從中國等其它國家進口的中成藥均屬一般用藥類，消費者需自費購買。自確立漢方藥醫療保險適用制度后，漢方藥的銷量以每年15%的速度激增，1992年達最高水平(1848億日元);1993年后，由于漢方藥面臨被擠出NHI范圍的危險，其產值連續下跌，直到近幾年才略有回升。由此可見，國家政策的導向作用對醫藥產業發展的影響極大。日本漢方藥的藥政管理原則與西藥的藥政管理一致，分為醫療用漢方制劑和一般漢方藥制劑來管理。醫療用漢方制劑主要是指所用生藥作用較強、不便于患者直接使用、須由醫師監督指導的制劑，其流通基本由制藥企業直接或經由批發商賣給醫院和個體開業醫師，相當于我國處方藥的管理;而一般用漢方藥制劑主要指經長期臨床試用認為安全、有效，所使用的生藥作用相對緩和的制劑，其流通主要由制藥企業直接或經由中介批發商賣到藥局或藥店，相當于我國OTC的管理。

3 日本漢方藥的研發

日本政府非常重視漢方藥的基礎研究。從1988年開始，日本科技廳就開展了“關于科學闡明東洋醫學的調查”規劃，逐步加大對中藥研究的投入力度。日本政府每年要劃撥近1.72萬億日元研究經費，利用高科技手段加強對中醫基礎理論的研究，使得中藥研究由過去自發、無政府支持、無計劃地進行逐步轉向有組織、有支持、有計劃的政府行為。此外，由于中醫藥的特殊性，日本政府認為，用當代西醫學的實驗室研究是無法對中醫藥的治療作用機理作出合理解釋的，于是將重點放在中醫藥治療作用的臨床觀察上，不斷地加以比較、歸納、總結并推廣中醫藥的臨床作用。其結果是，不僅有力推動了中醫藥的臨床應用和學術發展，還促進了臨床（西）醫師越來越多地應用中醫藥，帶動了中成藥生產的迅速發展和廣泛應用。日本制藥企業也十分重視研發，并對其投入大量的人力、物力、財力。據統計，日本制藥企業的科技人員占全國科技人員總數的60%，其研發費用占整個國家投入的80%。制藥企業都設有自己的研究所，并堅持不懈地投入高額的研發費用，以日本的3大漢方藥生產企業（三共、津村、鐘紡）為例，其新藥研發費用均占每年銷售收入的10%~20%左右。

4 日本漢方藥專利保護

4.1 專利網戰略

專利網戰略是日本企業最重要的戰略手段之一。日本的專利制度容許狹窄范圍僅有單項權利要求的專利申請，這就使得日本的企業能夠圍繞基礎性關鍵專利搶先申請各種特色的大量改進專利、應用專利等外圍小專利，筑起嚴密的專利網。例如日本很多著名企業對有發展前途的產品，在其投產之前都會申請數百項發明和實用新型專利，藥品的劑型變化、工藝細節小改進等都有可能被日本制藥企業申請專利，建立專利保護網。滴水不漏的專利網，一方面可以防范競爭對手繞開或者規避侵權從而攻破自己的專利，另一方面也可以包圍對手的基本專利，迫使競爭對手以基本專利交換自己的小專利。

日本就是以這種外圍專利網戰略對抗美國基本專利戰略的。美國的基本專利比日本多、技術輸出額巨大，日本不得不為此交付巨額專利費。同時，日本對歐美的基本專利做了許多改進，使產品降低了成本，輸出形勢大好，并就每個小小的進展都提出專利申請，小改進專利飛速增長，美國反過來還要購買這些小專利以提高產品質量和降低成本。

4.2 “創造性”的仿制戰略

專利技術是日本技術引進的核心，日本從1950年至1980年，共申報技術30006項，花費115.98億美元，創造了2000～3000億美元的效益。這些從世界各國引進的先進專利技術為戰后日本經濟的騰飛起到了重要作用。更重要的是，日本對專利技術的引進并不是照搬照抄，而是在消化吸收的基礎上進行創新，開發出新的技術。

在引進技術的仿制創新過程中也可以產生自主知識產權。日本就是通過不斷對引進技術加以更新、改進，從而圍繞外國的基本專利衍生出許多帶有日本特色的從屬專利的，人稱“蠶食政策”。日本藥企認為，仿制不能重復勞動，第一次開發即原創新藥歷時長、耗資大、風險高、成功率較低，而第二次開發即直接仿制又容易涉及到侵權問題，于是就重點進行“1.5次開發”——即把專利藥加以改造創新，發展成為自己的新藥。

4.3 專利先行戰略

重視海外專利申請，進攻他國市場。日本主要靠出口貿易來維持其生存與發展，要向國外輸出產品或投資，專利先行戰略是必不可少的，因此日本企業十分重視海外專利申請以占領國外市場。從1976～2003年美國中醫藥專利申請、授權情況統計數據來看，日本在外來申請中的申請量最多，計38項，占總申請量（234項）的16.2％；中國大陸居第二位，計28項，占總申請量的12％。目前，在中國申請和獲得發明專利最多的也是日本，其次才是美國、德國、韓國等國家。專利先行是國際市場競爭的慣用戰略，日本企業在海外申請專利居首這一事實，表明了日本企業以專利為競爭利器敲開和占領海外市場的強烈愿望。

5 對我國中藥現代化發展的借鑒和啟示

我國現存中藥資源物種數為12772種，全國藥材種植面積有1926萬畝，中藥材的年產值已達35億元，可見我國中藥材的品種、面積、產量與日本相比都具有絕對優勢。但是，我國中藥資源由于開發利用率低、消耗大，一些名貴野生藥資源幾乎枯竭，中藥材人工規范化種植管理也不完善。針對這種情況，可借鑒日本藥用植物種植業的發展經驗，加強科技投入，嚴格農藥等農業投入品的監管，抓緊制定和實施無公害中藥材標準和生產技術規范，實現中藥材無害化生產，保障中藥材的質量安全，同時要加強野生藥材的保護，提高人們維持生態平衡、挽救野生中藥材資源的意識。

5.1 調整中藥研發與生產的側重點

目前，我國中藥產業存在嚴重的產、學、研脫節的問題，研發產出效率低下，研發取向也主要集中在層次較低的幾類新藥上。為了扭轉這種態勢，我國需要對研發活動的組織形式進行調整。由于基礎研究具有公共物品的性質，企業在這方面的投入積極性有限，而中藥基礎研究領域的重大突破又會對整個產業的發展產生極大影響，因此，我們可借鑒日本漢方藥的研發模式，即政府部門將投資重點放在基礎研究領域，而企業則將精力放在應用及開發研究上，同時可參考日本漢方藥研究的成功經驗，由過去重實驗、輕臨床的策略轉向重臨床、輕實驗的策略上來。

5.2 加強質量控制

日本嚴格的生產質量控制標準，尤其是在中藥制劑劑型上的改造，如顆粒劑的廣泛應用，不失為解決我國傳統中藥因處方量太大、服用不便而不能全面開發的有效借鑒。另外，在企業實施加、減改造的過程中，應通過中藥生產過程中的提取、濃縮、過濾、純化精制、干燥、滅菌、制劑等關鍵環節中新工藝、新技術的研究與應用，改變傳統中藥企業生產工藝落后、工藝流程無序的狀況，提升中藥生產技術的水平，實現生產工藝過程的程控化。

5.3 進行銷售管理

在銷售方面，目前，我國藥品銷售渠道已初步建立，但由于中間銷售渠道太長，導致藥品價格居高不下，醫生與銷售商之間存在嚴重的違規行為。不妨借鑒日本漢方藥的管理體制，根據中藥分類有針對性地實施管理。同時，可參考日本的衛生體制，降低藥品在醫院收入中所占的比例，取締醫藥購銷中存在的商業賄賂。在提高中藥產品本身科技含量的同時，制藥企業應將營銷重點轉到科技上來，將醫藥代表的任務轉變為向醫師提供準確的產品信息、匯報有關臨床試驗結果、收集醫師對本公司和產品的意見和建議、利用科學數據介紹自己公司的產品等。

5.4 建立全方位的專利保護戰略

目前，我國制藥企業的資金和科技實力都相對較弱，可借鑒日本漢方藥專利戰略的成功經驗，利用專利戰略促進技術創新和技術進步，增強在國內外市場的競爭力。制藥企業應提高中藥專利保護的意識，淡化行政保護，加強中藥知識產權法律保護。在我國制藥企業研發能力整體較低的現狀下，應緊跟國外醫藥行業研究動態，適當地引進關鍵技術，縮短與先進技術的差距，在此基礎上，適時開發外圍專利技術，實施技術創新戰略，爭取得到法律保護，達到“以小致大”的目的。我國還應重視技術研究與知識產權相結合，研究國際專利法規及申報技巧，組織專業技術人員與專家共同探討并制定保護措施及可保護內容指南；對著名古方和臨床應用療效確切的中藥產品，通過產品升級以獲取知識產權；在促進中藥走向國際醫藥主流市場的過程中，開展中藥產品申請國際專利等保護措施的技術與策略研究，為加強中醫藥優勢資源防御性保護和進入國際市場時的專利保護提供參考，構建我國中醫藥產業的有效壁壘體系。

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