神經病理性疼痛的機制研究進展

摘 要:綜述了近年來關于神經病理性疼痛機制研究的進展。研究表明，痛覺過敏的外周機制為外周感受器的敏感化，中樞神經元的敏感化和高興奮性在痛覺過敏的發生過程中具有至關重要的作用，并且主要由NMDA受體、PKC、NO等一系列分子過程參與。神經病理性疼痛機制研究的新發現有望對疼痛的臨床治療提供新的策略。

關鍵詞：神經病理性疼痛；痛覺過敏；中樞敏感化

中圖分類號：R441.1文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2007）09-080-03

根據國際疼痛研究會（International association for the study of pain ， IASP）的定義，疼痛是“與實際或潛在組織損傷有關的不愉快的感覺及情感體驗”。疼痛可以分為生理性疼痛和病理性疼痛兩種類型。生理性疼痛是指當外周傷害性刺激經由細的有髓鞘的A_δ傳入纖維和/或無髓鞘的C纖維傳入中樞時，人體可以感覺到的疼痛，提示周圍環境中傷害性刺激的存在。而由于外周或中樞神經系統的直接損傷和功能紊亂所引起的疼痛則被稱為“神經病理性疼痛”（Neuropathic pain）。研究表明，神經病理性疼痛以痛覺過敏（Hyperalgesia）、痛覺超敏（Allodynia）和自發性疼痛（Spontaneouspain ）為特征。痛覺過敏是指對傷害性刺激產生過強的傷害性反應；痛覺超敏是指對非傷害性刺激產生傷害性反應；自發性疼痛是指在沒有可見的刺激條件下出現的疼痛。中風、脊髓損傷等中樞神經系統損傷，均可引起疼痛和痛覺過敏。

神經病理性疼痛是一種慢性病理、生理性疼痛，在臨床上很常見，但是迄今為止，其發病機制尚不明了。

1 神經病理性疼痛的動物模型

目前，神經病理性疼痛研究中常用的動物模型有下列幾種。

1.1 神經瘤自殘模型

上世紀70年代初，Wall實驗室應用結扎并切斷大鼠坐骨神經的方法，建立了神經瘤自殘模型。該模型動物在損傷幾天或幾周內可出現自噬現象，類似人類患肢痛的癥狀。

1.2 坐骨神經慢性束縛模型（Chronic construction

injury， CCI）

該模型是由Bennett 和Xie于1988年首先建立的。將大鼠一側坐骨神經用4條鉻制羊腸線分別相距1mm做結扎，至神經外膜稍受壓為止。

1.3 部分坐骨神經結扎模型

Seltzer等人于上世紀90年代初建立了該模型。將大鼠坐骨神經1/2至1/3的神經纖維緊緊結扎。術后動物患側足表現為機械和熱痛覺過敏，但是神經損傷的程度較難控制，結果較難重復。

1.4 脊神經結扎模型

上世紀90年代初，Kim和Chung 建立了該模型，將大鼠腰5、腰6脊神經緊緊結扎，術后動物出現痛覺過敏和自發疼痛。

2 神經病理性疼痛的發病機制

隨著動物模型的發展，對于神經病理性疼痛的研究逐漸深入。目前，對病理性疼痛的研究主要集中在兩個方面：一個是外周機制，另一個為中樞機制。

2.1 神經病理性疼痛的外周機制

外周傳入神經纖維中，傳導痛刺激的A_δ纖維和C-纖維，特別是C-纖維的興奮閾值高，損傷性刺激能使其興奮，從而產生病理性疼痛。

（1）損傷后外周神經傳入纖維的異位傳入放電。

研究表明，神經受到損傷后，軸突的損傷區及DRG神經元細胞膜上離子通道的密度和開放特性發生改變，使外周傳入纖維表現出興奮模式和傳導性的改變，從而產生異常的電沖動，傳向脊髓。應用離子通道阻斷劑及興奮劑的研究發現，神經損傷區及它的DRG神經元對離子通道藥物的敏感性高于正常細胞。

（2）交感神經對損傷后感覺神經元的興奮作用。

研究表明，外周神經損傷后，交感神經向DRG內發芽，電鏡觀察發現，神經損傷部位的交感神經纖維數目明顯增加。最近的研究表明，外周神經損傷能誘發被損傷的傳入纖維的胞體、雪旺氏細胞和成纖維細胞釋放神經生長因子和白細胞抑制因子。由于交感神經對損傷神經細胞和臨近正常神經細胞的這種異位支配，使交感神經參與了病理型疼痛的形成。

（3）神經元的交互混傳誘發的放電。

神經元的交互混傳是指一個神經元的電活動，通過非突觸的相互作用影響臨近神經元的電活動。神經損傷后，軸突受到損傷而脫髓鞘或形成神經瘤，神經纖維之間的絕緣作用減弱，當某一纖維被激活時，去極化電位便擴散到臨近靜息的神經纖維，誘發它們放電，形成反復發放的神經環路，從而激發靜息的神經元。

2.2 神經病理性疼痛的中樞機制

脊髓背角是傷害性信息傳入通路的第一級中轉站，是疼痛信息傳遞和整合的初級中樞。由A_δ和C類纖維傳入的傷害性信息通過脊髓背角上行投射性神經元傳遞到上位高位中樞。脊髓背角是機體對于傷害性信息進行自身調制或整合的最重要位點之一。

在正常情況下，只有C-纖維終止于脊髓背角Ⅱ板層，并與該層內的痛覺神經元形成突觸聯系。神經損傷后，初級傳入神經元過度興奮，進而引起脊髓背角神經元的興奮性，其突觸聯系發生功能性或器質性的變化，產生中樞敏感化。研究發現，強直電刺激坐骨神經激活傷害性C-纖維，觸發脊髓背角神經元產生突觸傳遞效應的長時程增強（Long-term potentiation， LTP），引起脊髓背角神經元的敏感化。

2.2.1 脊髓背角神經元的中樞敏感化

（1）興奮性氨基酸（EAAs）和NMDA受體在中樞敏感化中的作用。

一般認為，谷氨酸作用于AMPA受體引起Na^＋內流，介導興奮性突觸傳遞，而NMDA受體不參與正常的突觸傳遞，因為在靜息膜電位下，該受體被Mg^2＋阻斷，此時即使有谷氨酸與NMDA受體結合也不能引起通道的開放。強直刺激引起突觸后膜持續性去極化，去除了Mg^2＋的阻斷作用，使NMDA受體通道開放，引起Ca^2＋內流。大量研究表明，突觸后神經元內Ca^2＋濃度升高是誘導LTP所必需的。

研究表明，應用NMDA受體非競爭性拮抗劑MK-801等可以阻斷病理性痛覺過敏的產生，減輕自發性疼痛和痛覺超敏。 腹腔或鞘內注射NMDA受體競爭性拮抗劑可以顯著降低外周神經源性疼痛、動物對輻射熱刺激的痛覺過敏，以及鹿角菜膠引起的急性外周組織炎癥、熱損傷和福爾馬林所致的傷害感受性反應。

（2）P物質及其受體NK1在中樞敏感化中的作用。

神經損傷后，P物質（Substance P， SP）大量釋放，作用于脊髓背角的NK1受體，激活磷酯酶C(PLC)，PLC能使細胞內的三磷酸肌醇（IP₃）和二酰甘油（DG）的濃度增加。IP₃能夠動員內質網內的Ca₂₊，使細胞內游離的度增加；DG則與Ca²⁺一起，激活PKC， 使NMDA受體磷酸化，提高NMDA受體的功能，對誘導脊髓背角敏感化有重要作用。用SP灌流或強直電刺激脊髓背根均引起脊髓背角神經元長時程去極化，SP拮抗劑則可以消除或者減少去極化。藥理學實驗證明，NK1受體拮抗劑能減輕神經病理性疼痛，減少神經元損傷所誘發的脊髓背角神經元感受野擴大；脊髓背角NK1受體的激活能加強EAAs介導的NMDA受體的功能。

（3）Ca²⁺ 和蛋白激酶（PKs）在中樞敏感化的作用。

細胞內Ca²⁺濃度升高能產生以下幾種生理效應：激活多種蛋白激酶（PKA、PKC、PKG等）；激活NOS；調節即刻早期基因的表達和維持等。

PKC參與中樞敏感化的機制可能是：引起興奮性的NMDA受體和抑制性的GABA受體磷酸化，導致NMDA受體的功能上調和抑制性中間神經元的傳遞效率下降。

研究表明，PKC活性的增加，可以加強NMDA受體和非NMDA受體介導的電活動，同時，還可以磷酸化細胞膜上的GABA_A受體及甘氨酸受體，使GABA_A受體及甘氨酸受體發生脫敏（desensitization），從而使抑制性氨基酸遞質/受體系統功能下降。脊髓背角原有的興奮性氨基酸遞質/受體系統和抑制性氨基酸遞質/受體系統的動態平衡被打破，從而形成痛覺過敏。

研究發現，神經病理性疼痛大鼠脊髓PKC的合成明顯增加，而抑制PKC的活化則能減輕神經病理性疼痛。Ahlgren的研究證實，PKC抑制劑可以降低C-纖維的高興奮性，減輕痛覺過敏，Mao等用放射性自顯影技術測定部分結扎腰5、腰6脊神經致損傷的大鼠脊髓的PKC，發現其含量有明顯增加，結扎側明顯高于對側。實驗表明，抑制PKC的移位，可以減輕神經病理性疼痛，由此可見，PKC-NMDA系統在中樞敏感化的形成和維持過程中起著非常關鍵的作用。

有研究發現，NOS存在于具有痛覺傳遞作用的脊髓區域，在脊髓背角和背根DRG神經元中。NMDA受體的激活導致了Ca²⁺進入細胞內，細胞內Ca²⁺濃度明顯升高，從而激活NO的鈣調蛋白敏感位點，進而激活NOS。NO對靶細胞的直接作用是活化鳥苷酸環化酶從而提高水平，由此產生的cGMP可以通過PKC、磷酸二脂酶作用于離子通道 。NO還可以作為逆行性遞質，迅速擴散到突觸前神經元并且調制其興奮性，增強突觸傳遞的效率。

同時，細胞內Ca²⁺又可以調節即刻早期基因c-fos等的活動。這些原癌基因作為即刻早期基因，可以被認為是控制靶基因表達的“第三信使 ”。c-fos 的表達依賴于細胞內Ca²⁺濃度的升高，激活NMDA受體可引起c-fos mRNA增加，此作用可被細胞外Ca²⁺螯合劑EGTA所消除，說明NMDA受體及谷氨酸促c-fos mRNA表達的作用與增加PIP²的水解、PKC的激活與Ca²⁺通道的開放有關。

2.2.2 中樞去抑制作用

在正常情況下，抑制性中間神經元可抑制C-纖維中樞端釋放神經遞質和脊髓背角神經元的興奮性，起著抑制傷害性信息傳遞的作用。形態學研究發現，神經損傷可引起形態的改變。研究還發現，神經損傷后，脊髓背角I板層和II板層抑制性中間神經元出現了跨突觸的興奮毒性改變，出現了所謂的“暗神經元（Dark neurons）”，說明神經損傷可以引起中樞抑制性中間神經元的死亡。進一步的研究發現，若抑制暗神經元的形成，則神經損傷所引起的痛覺過敏程度也會明顯下降。此外，如前所述，在神經損傷后，蛋白激酶系統被激活，引起GABA受體的磷酸化，也可導致中樞抑制性中間神經元對傷害性信息傳遞的抑制作用減弱，從而產生痛覺過敏。鞘內注射GABA受體激動劑，可拮抗外周神經損傷所引發的痛覺過敏；注射GABA受體拮抗劑，阻斷脊髓的GABA能抑制系統，則可以加重神經損傷所引起的痛覺過敏，進一步證明中樞抑制性中間神經元功能下降是引起神經病理性疼痛的重要因素。

2.2.3 高位中樞的敏感化

外周神經損傷不僅引起脊髓部位突觸連接發生變化，也引起脊髓以上的高位中樞的功能發生改變。T Seng等研究證明，在外周神經損傷后，皮層脊髓神經元發生了結構和功能性的改變。研究還發現，將利多卡因微量注射于頭端腹側延腦和中腦導水管周圍灰質，能阻斷結扎腰5、腰6脊神經所引發的痛覺過敏。該結果說明了高位中樞RVM 和PAG參與了痛覺過敏的形成。進一步的實驗又顯示，在胸髓節段將脊髓橫斷，可以減輕痛覺過敏，該結果證明高位中樞參與了神經病理性疼痛的形成。

3 小結

迄今為止，對于神經病理性疼痛的基礎研究已經取得了相當大的進步，其病理生理機制逐漸被闡明，但是神經病理性疼痛的產生是多因素相互作用的復雜過程，所以發現和確定神經病理性疼痛發病中的關鍵因素，從而設計針對性的治療方案，是今后研究的主要方向。相信隨著神經生物學和相關學科的進步，神經病理性疼痛的研究必將有突破性的進展。

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