奧沙利鉑聯合卡培他濱治療晚期大腸癌的臨床評價

摘 要:目的：觀察奧沙利鉑聯合卡培他濱治療晚期大腸癌的療效和毒副反應。方法：選擇42例術后有殘留病灶或復發轉移有可測量病灶的晚期大腸癌患者，靜脈滴注奧沙利鉑130mg/m²，第1天；卡培他濱2500mg/m²，分早晚2次口服，第1～14天，每3周為1周期。結果：42例患者中，CR 3例，PR18例，SD11例，PD10例，近期有效率(CR+PR)為50. 0%，中位生存期(MST)13個月，中位疾病進展時間(TTP)7.9個月。毒副反應主要為手足綜合征、神經毒性，多為Ⅰ～Ⅱ度。結論：奧沙利鉑聯合卡培他濱的方案療效好，毒副反應較小，患者易耐受，生活質量得到提高。

關鍵詞：奧沙利鉑；卡培他濱；大腸癌

中圖分類號：R574.6文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2007）09-042-02

大腸癌是消化道常見惡性腫瘤，發病率和死亡率處于上升趨勢，化療是晚期大腸癌主要的治療措施。卡培他濱(capecitabine，CAPE，商品名:希羅達)和奧沙利鉑(oxaliplatin，OXA，)單藥在晚期大腸癌治療中均有較好的療效。為觀察希羅達聯合奧沙利鉑(XELOX方案)治療晚期大腸癌的療效，我們自2003年7月～2005年12月采用該方案治療晚期大腸癌42例，進行臨床觀察，取得了較好的療效，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2003年7月～2005年12月，我科收治晚期大腸癌患者42例，其中，男性24例，女性18例;年齡32～70歲，中位年齡54歲;初治13例，復治29例，復治患者都接受過5-FU/LV、DDP、HCPT等藥物化療;直腸癌20例，結腸癌22例，均經病理組織學診斷;高分化腺癌7例，中分化腺癌8例，低分化腺癌16例，印戒細胞癌3例，未分化癌8例；肝轉移22例次，肺轉移9例次，腹腔轉移6例次，盆腔轉移8例次，淋巴結轉移12例次，骨轉移2例次，局部復發8例，其中多處轉移者6例。42例患者均經病理組織學或病理細胞學檢查證實為晚期大腸癌患者，且經體檢及影像學檢查至少有一處可測量的腫瘤病灶，體力狀態(PS)評分(ECOG)0～2分，無急性感染和急性腸梗阻表現，預計生存期3個月以上，初治或停用其它抗癌治療5周以上，經患者或家屬同意并簽署化療同意書。血常規、肝腎功能及心電圖基本正常，預計生存期≥3個月。

1.2 治療方法

42例患者接受XELOX方案化療：OXA130mg/m²，靜脈滴注，第1天；CAPE2500mg/m²/d，分2次口服，餐后30分鐘，第1～14天。靜脈化療前給予格拉司瓊靜脈滴注，同時給予VitB6輔助治療。每3周為1周期，2個周期后評定療效。

1.3 評定標準

按WHO標準判定近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)與進展(PD)，有效率RR=CR+PR，臨床獲益率CBR=CR+PR+SD。總生存期(OS):從開始治療至死亡或末次隨診時間。疾病進展時間(TTP):開始治療至腫瘤復發或進展的時間。不良反應按美國國立癌癥研究所常見毒性分級標準評價。奧沙利鉑的特殊神經毒性標準為：1級，感覺異常或感覺遲鈍，在下1周期前完全恢復功能障礙；2級，感覺異常或感覺遲鈍，持續整個治療過程，但無功能障礙；3級，長期的功能障礙。

2 結果

2.1 療效

全組42例總治療周期為146個，中位周期數為4個(2～6個)。全部周期中，有5 .3%因毒副作用而延長。至少2個化療周期后評價療效，其中，CR3例(7.1%)，PR18例(42.9%)，SD11例(26 .2%)，PD10例(23.8%)；RR50.0%，CBR76.2%。OS為6～24個月，MST為13個月，mTTP為7.9個月。

2.2 毒性反應

最常見的不良反應是感覺神經毒性，停藥后多可恢復；其次為手足綜合征，絕大多數為Ⅰ～Ⅱ度。血液學毒性、腹瀉、惡心嘔吐、口腔粘膜炎等較輕微。詳見表1。

3 討論

大腸癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，80%～90%為分化型腺癌，增殖緩慢，對化療具有較強的抵抗力，尤其是晚期和復發性大腸癌的治療往往不理想。全身化療能控制晚期大腸癌的癥狀，延長生存時間，提高生活質量。De Gramont等^[1]的研究認為，FOLFOX方案在客觀有效率(50.7%和22.3%)及無進展生存時間(9.0個月和6.2個月)均有明顯提高。含有草酸鉑(奧沙利鉑)的5-FU/LV聯合方案已成為晚期大腸癌治療新的標準方案。

多年以來，氟尿嘧啶一直是治療消化道腫瘤的核心藥物，但由于其半衰期短，約10~20分鐘，與癌細胞作用時間短，故直接影響其抗癌效果^[2]。近年來，隨著新一代細胞毒性藥物的問世，晚期大腸癌的化療療效和可耐受性取得了長足的進步。卡培他濱(希羅達)是一種氟尿嘧啶前體藥物，口服后被腸粘膜吸收進入肝臟，在羧酸酯酶(CE)和胞嘧啶核苷脫氨酶(CyD)的雙重作用下，5′ DFCR轉變為5′ DFUR，少數直接進入腫瘤細胞的DFCR，在腫瘤細胞內胞嘧啶核苷脫氨酶(CyD)的作用下亦可轉變為5′ DFUR，最終在腫瘤組織內被胸苷磷酸化酶(TP)轉化為抗代謝活性藥物5-FU，而正常組織中的TP含量極低，故對正常組織的損害輕微。卡培他濱在體內的這種三步激活是使之成為具有靶向作用的藥物而毒副反應顯著降低的主要原因^[3，4]。TP的上述特性是希羅達作為5-FU靜脈輸注的替代及其在聯合化療中能提供最佳作用的臨床應用基礎^[5]。美國安德森癌癥中心用希羅達與5-FU/LV一線治療進展期大腸癌，希羅達組有效率明顯高于5-FU/LV組，不良反應也明顯減少。卡培他濱治療的毒副反應可以通過調整劑量及推遲給藥來克服，并不影響療效^[6]。本組手足綜合征為常見不良反應，絕大多數為Ⅰ～Ⅱ度，通過健康教育、口服VitB6及外用尿素酯等均能耐受；腹瀉通過服用思密達、易蒙停等藥物可控制。

以往應用DDP與5-FU有協同增效作用，近年開發的第3代鉑類藥物奧沙利鉑，與DDP作用位點一致，主要是通過鉑原子與DNA鏈形成交聯，阻斷其復制和轉錄。但其與DNA形成的復和體較順鉑和卡鉑產生的體積龐大且疏水性更強，能更有效地抑制DNA合成，具有更強的細胞毒作用，與DDP之間無交叉耐藥性^[7，8]。L-OHP的血液毒性和消化道反應輕，無腎、心、耳毒性，雖常見輕度外周神經感覺異常，但癥狀輕微且多數于數天后消失^[9]。本組用藥期間因避免了冷刺激，注意保暖，延長靜滴時間至6小時，加用激素及B族維生素，減輕了周圍感覺神經毒性的發生。遲發型感覺神經障礙與累積劑量有關，當總量達780～850mg/m²時，10%～15%的患者會出現持續性癥狀，一般在停藥后13周左右逐漸恢復。

本組用奧沙利鉑聯合卡培他濱治療晚期大腸癌42例，有效率50.0%，臨床獲益率76.2%，MST為13個月，mTTP為7.9個月，療效與國外Borner等^[10]報道的Ⅱ期臨床研究有效率49%相近。29例復治患者治療后仍有30.2%的有效率，提示本方案對曾經化療過的患者仍有效。毒副反應主要為神經炎和手足綜合征，發生率分別為52.4%和35.7%，多為輕度，患者可耐受。本方案治療晚期大腸癌，可縮短住院天數，提高生活質量，再次化療可接受率高，且療效較好，患者易于接受。

參考文獻：

［1］ De Gramont A，Figer A，SeymourM，etal.Leucovorin and flu-orouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment inadvanced colorectal cancer［J］. J Clin oncol， 2000， 18(16):2938-2947.

［2］ 潘啟超，胥彬.腫瘤藥理學與化學治療學［M］.鄭州:河南醫科大學出社，2000.

［3］ MiwaM，UraM，NishidaM，etal.Designofanovaloralfluo-ropyrimidinecarbamate，capecitabine，whichgenerates5 fluoroura cilselectively intumors by enzymes concentratedinhumanliver and cancertissue［J］.Eur J Cancer，1998，34(8):1274-1281.

［4］ HoffPM，AnsariR，BatistG，etal.Comparision of oralcapecitabine versus intravenousfluor ouracil Pluslencovorin as first line treatment in 605 patients with metastatic colorectalcancer.Results ofa randomized phase Ⅲstudy［J］.Clin Oncol，2001，19(8):2282-2292.

［5］ 蔡三軍，蔡國響.卡培他濱在結直腸癌中的應用［J］.中華胃腸外科志，2002，5(3):295.

［6］ 王寶成，畢經旺，李志.靶向化療氟尿嘧啶類藥物的研究進展［J］.國外醫學腫瘤分冊，2001，28(6):447-451.

［7］ 周際昌.實用腫瘤內科學(2版)［M］.北京:人民衛生出版社，2003.

［8］ BakerDE. Oxaliplatin:a new way drug for the treatment of meta static carcinoma of the colonorrectum［J］. Rev Gastroenterol Disord，2003，3(1):31-38.

［9］ 林萬隆.奧沙利鉑的藥理作用及臨床作用［J］.中國腫瘤臨床，2000，27(11):872-873.

［10］ Borner MM， Dietrich D， StuppR， etal.PhaseⅡstudy of capecitabine and oxaliplatin i n first and secong line treatment of advanced or metastatic colorectal cancer ［J］.Clin Oncol，2002，20(7):1759-1766.