阿爾茨海默病的發(fā)病機制與藥物治療

摘 要:阿爾茨海默病(Alzheimers disease，又稱老年性癡呆)是一種慢性進行性精神衰退性疾病，發(fā)病原因和機制尚未闡明。就阿爾茨海默病發(fā)病機制的各學(xué)說以及各治療藥物進行綜述。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病;發(fā)病機制;治療藥物

中圖分類號：R749.1+6文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2007）11-083-04

阿爾茨海默病(Alzheimers disease，又稱老年性癡呆)是一種慢性進行性精神衰退性疾病，臨床特征為嚴重的認知功能和記憶功能障礙，是世界范圍內(nèi)嚴重影響老年人健康的常見病、多發(fā)病。由于其發(fā)病原因和機制尚未闡明，相關(guān)治療藥物仍然缺乏很好的特異性。近年來，隨著分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)及行為科學(xué)等學(xué)科的迅速發(fā)展和交叉融合，AD病變機制的研究取得了很大的進展，其治療藥物也隨著新機制的闡明和新技術(shù)的出現(xiàn)得到不斷發(fā)展。本文對目前公認的機制學(xué)說和各類藥物進行綜述如下。

1 AD的發(fā)病機制

1.1 基因?qū)W說

1.1.1 載脂蛋白E（ApoE）基因

載脂蛋白E（ApoE）基因與早發(fā)性和遲發(fā)性AD均有顯著關(guān)聯(lián)，位于第19號染色體上，它存在3個不同構(gòu)型的等位基因:ApoE2、ApoE3、ApoE4。實驗發(fā)現(xiàn)，ApoE能夠增加老年斑等對軸突的損傷力，近2/3的AD病人至少有一個ApoE4等位基因，并且隨ApoE4基因的增加，AD的患病率也相應(yīng)上升^[1]。由于ApoE4與β-淀粉樣蛋白（Aβ）親和力最強，因而推斷可能是由于ApoE4和Aβ結(jié)合所導(dǎo)致的。研究發(fā)現(xiàn)，ApoE2或ApoE3能與Tau蛋白結(jié)合形成復(fù)合體，減少其磷酸化，使微管保持穩(wěn)定性。而ApoE4不能與Tau蛋白結(jié)合，導(dǎo)致其磷酸化增加，抑制了微管的裝配及完整性，促進了成對雙螺旋絲的形成而導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)^[2]。

1.1.2 APP基因與早發(fā)性家族性AD（FAD）

APP蛋白是廣泛存在于全身諸多組織細胞膜上的跨膜糖蛋白，是Aβ的前體蛋白。Aβ位于APP的疏水部分，在細胞膜內(nèi)部，APP通過降解生成Aβ，Aβ會自聚，如果不能及進清除，則會很快形成極難溶解的沉淀。已確認APP基因位于第21號染色體的長臂，與早發(fā)性FAD有關(guān)，為常染色體顯性遺傳。淀粉樣蛋白是正常細胞的代謝產(chǎn)物，是淀粉樣蛋白前體基因突變或“分泌酶”作用后產(chǎn)生的，并與載脂蛋白E結(jié)合而于腦內(nèi)形成老年斑，有新觀點認為，AD病的病因和結(jié)果是淀粉樣蛋白沉積^[3]。

1.1.3 早老素-1（PS-1）基因和早老素-2（PS-2）基因

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，PS-1蛋白主要集中在海馬、皮層或下腳內(nèi)^[4]，它是一個整合蛋白，對于神經(jīng)元的發(fā)生和存活是必需的^[5]。PS-2基因位于第1號染色體，是一個膜蛋白，與PS-1蛋白同源性為67%，尤其是跨膜區(qū)域（84%）。PS-2蛋白的正常生理功能尚不清楚，但變異的PS-2基因可引起細胞凋亡^[6]。研究認為PS基因突變會導(dǎo)致：細胞骨架發(fā)生變化及細胞內(nèi)鈣信息紊亂，增加細胞凋亡的敏感性；促進tau蛋白過度磷酸化從而改變APP的剪切過程，加速神經(jīng)元纖維纏結(jié)及神經(jīng)炎斑的形成^[7]。

1.2 膽堿能學(xué)說

膽堿能損傷學(xué)說是很早就得到公認的學(xué)說。在AD病理過程中，基底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元丟失，乙酰膽堿酯酶活性和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶降低，致使乙酰膽堿的運輸、合成、攝取、釋放下降，學(xué)習(xí)、記憶能力衰退，被認為是衰老性老年癡呆癥的重要病因。但這并不具有特異性，其它原因所致癡呆也會產(chǎn)生此后果，故膽堿能受損可能是多種原因所致癡呆的共同歸宿。

1.3 自由基損傷學(xué)說

AD患者的超氧化物歧化酶及腦葡萄糖-6-磷酸脫氫酶等酶活性增強，導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，自由基淤積^[8]。在AD病人的尸檢中發(fā)現(xiàn)，其腦組織中脂質(zhì)嚴重過氧化，自由基生成增加，細胞核和線粒體的DAN損傷嚴重，其中線粒體的DNA損傷更為嚴重^[9]。但究竟AD病人腦中自由基增加是引起AD的病因還是AD發(fā)病所導(dǎo)致的結(jié)果，目前尚無定論。

1.4 鈣學(xué)說

鈣是細胞中的重要物質(zhì)，細胞中的鈣含量必須被嚴格控制。AD病人的死亡是由于腦細胞中鈣含量的急劇升高而導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡。過高的鈣水平會使Calpain激活而引起細胞結(jié)構(gòu)區(qū)的破壞，促進Tau蛋白高度磷酸化，導(dǎo)致細胞進一步受損，為AD神經(jīng)變性病變提供了最后的共同通路^[10]。

1.5 鋁中毒學(xué)說

流行病學(xué)調(diào)查表明，長期接觸或高鋁飲食者，AD的患病率明顯提高。鋁在腦內(nèi)以硅酸鹽的形式存在于脂褐素顆粒中^[11]，能夠促進Aβ的沉積和神經(jīng)纖維雙螺絲的形成，其機理可能是大腦內(nèi)鋁含量的增高，阻斷了鎂的磷酸化反應(yīng)的可逆性，致使蛋白代謝紊亂，從而引起個體的記憶功能減退和大腦內(nèi)局部特殊物質(zhì)的沉積^[12]。

1.6 炎癥學(xué)說

炎癥和免疫學(xué)說認為，白細胞間介素活性增強，可刺激補體、α1抗凝乳蛋白酶和α2微球蛋白的產(chǎn)生，這些物質(zhì)參與了SP的形成^[13]。此外，體外研究顯示，激活的膠質(zhì)細胞可通過炎癥介質(zhì)引起神經(jīng)毒作用。IL-1還可進一步引起其它神經(jīng)因子的表達，如白細胞介素6（IL-5）^[14]以及與炎癥有關(guān)的酶，如P38分裂素激活蛋白激酶和環(huán)氧化酶-2而導(dǎo)致神經(jīng)元損害^[15]。尸檢已證實，在AD患者腦中存在參與炎癥過程的補體蛋白、細胞因子及蛋白酶^[16]。

2 AD的藥物治療

2.1 作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物

2.1.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑

這類藥物是目前臨床上用于治療AD最成功的藥物，主要作用于乙酰膽堿酯酶，通過降低乙酰膽堿的水解速度從而提高其在患者體內(nèi)的含量。他克林是FDA批準的治療AD的本類藥物，但其胃腸道副作用，特別是肝臟毒性，使得它逐漸被新一代藥物所取代。第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物如多奈哌齊、加蘭他敏、利凡斯的明等，相對毒性明顯降低，但仍然存在膽堿能副作用，如惡心、厭食、嘔吐、腹瀉。但它們在改善病人的認知能力上的療效是明顯的，尤其是對輕度和中度的患者。文獻報道，24周的臨床雙盲試驗^[17]證明多奈哌齊可促進輕中度AD病人的認知能力，新近的臨床實驗也證明，80%以上的AD患者可以取得療效，但腦電圖反映的指標效果仍不盡人意^[18]。石杉堿甲是一種從石杉科石杉屬植物蛇足石杉中提取的生物堿，是一種高選擇性的膽堿酯酶競爭性和非競爭性的混合型抑制劑。有研究顯示，它可以改善實驗動物的學(xué)習(xí)和記憶能力，治療指數(shù)高于他克林、加蘭他敏、毒扁豆堿^[19]，用于治療中老年記憶減退和癡呆的療效已被臨床實驗證實^[20]。

2.1.2 乙酰膽堿M1受體激動劑

乙酰膽堿M1受體激動劑類藥物可以逆轉(zhuǎn)β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的細胞凋亡^[21]。占諾美林是一種M1、M4受體選擇性激動劑，服用后可明顯提高AD患者的認知功能，其機理可能是提高可溶性淀粉質(zhì)蛋白前體的釋放和抑制β-淀粉樣蛋白生成^[22]。該類藥物的主要問題是胃腸道副反應(yīng)很嚴重，受試者多不能忍受。這可能是由于它們對M1受體的特異性識別能力還不夠。

2.2 阻止Aβ形成和沉積的藥物

在AD患者的腦組織中有大量的淀粉樣蛋白沉積，會對細胞膜、突觸及軸索產(chǎn)生損害，因此，可以通過阻止淀粉樣蛋白的合成和沉積來治療AD，如利用γ分泌酶抑制劑以減少Aβ的形成。目前已有多個通過篩選獲得的γ分泌酶抑制劑，如BMS-289948^[23]、LY-411，575^[24]，文獻報道這些藥物確實存在一定效果，但是副作用仍然十分嚴重，如LY-411，575會導(dǎo)致胸腺萎縮、炎癥細胞浸潤^[25]。研究發(fā)現(xiàn)，β分泌酶基因缺陷型小鼠不產(chǎn)生Aβ，提示β分泌酶抑制劑可能是生成Aβ的關(guān)鍵限速酶，抑制β分泌酶的藥物可能具有更佳的效果。2000年，Elan和Wyeth-Ayerst公司研發(fā)的疫苗AN1792和QS-21的臨床實驗表明，免疫干預(yù)治療是治療AD的一個重要方向，可應(yīng)用Aβ多肽疫苗刺激機體產(chǎn)生抗體，啟動免疫應(yīng)答來清除抗原抗體復(fù)合物，達到清除斑塊的目的。另外，給AD患者注射Aβ抗體，也可改善患者的認知功能^[26]。

2.3 促代謝藥物

這一類藥物能夠促進細胞對葡萄糖的利用，通過增強神經(jīng)元代謝功能以提高患者注意力、學(xué)習(xí)能力及記憶力，而不是作用于某一個特定的神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)。臨床應(yīng)用的主要依據(jù)來源于動物實驗，并由動物實驗結(jié)果推測臨床使用可以改善患者的認知障礙。吡拉西坦是這類藥中被研究最多的藥物，動物實驗表明，它對學(xué)習(xí)和記憶功能有積極作用，使用PET掃描也證實使用此藥對葡萄糖代謝有改善，但其臨床使用的效果卻不如動物實驗?zāi)敲疵黠@，目前有研究傾向于大劑量使用可能有效^[27]。同類產(chǎn)品還有奧拉西坦、奈非西坦、阿尼西坦及普拉西坦。

2.4 影響自由基代謝的藥物

自由基引起β-淀粉樣蛋白沉積，與細胞膜產(chǎn)生反應(yīng)，導(dǎo)致細胞內(nèi)氧化過程，造成自由基釋放、神經(jīng)膜損傷，可能是AD的病理變化的重要原因。減少自由基生成的藥物和保護神經(jīng)元免受自由基影響的藥物有可能減慢病變的過程，因此，抗氧化劑可能有治療AD的作用。北美的一項多中心的臨床觀察證明，自由基清除劑EGb2761對AD癡呆患者的認知功能有明確的改善作用^[28]。維生素E和丙炔苯丙胺（L-deprenyl）等抗氧化劑也具有自由基代謝的神經(jīng)保護作用。

2.5 非甾體抗炎藥物

非甾體抗炎藥物可能通過抑制小膠質(zhì)細胞增生而影響AD的疾病過程。有報告指出，使用抗炎藥物與AD的發(fā)病之間有明顯的負相關(guān)^[29]。流行病學(xué)研究顯示，經(jīng)常服用阿司匹林或消炎鎮(zhèn)痛藥的老人患AD和認知障礙的危險性明顯降低，提示抗炎藥物具有潛在治療AD的價值。布洛芬、萘普生及新一代的環(huán)氧合酶抑制劑正被引入AD的臨床研究。

2.6 激素類藥物

Henderson^[30]等人的研究發(fā)現(xiàn)，使用雌激素的婦女AD的發(fā)病率明顯低于未使用雌激素的婦女，因而采用雌激素替代治療來延緩和預(yù)防老年女性的AD是很有希望的。其機制可能與雌激素具有抗氧化能力、減少淀粉樣蛋白沉積對細胞的損傷、促進神經(jīng)元的修復(fù)功能、防止神經(jīng)細胞死亡有關(guān)。正常人的神經(jīng)細胞可以不斷地產(chǎn)生新的離子通道及受體，產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)及膜，而AD患者神經(jīng)細胞的這一修復(fù)功能受損，造成淀粉樣蛋白和纏結(jié)的沉積。

2.7 鈣離子拮抗劑

AD患者細胞膜上鈣泵功能受損，細胞內(nèi)鈣離子超載，造成神經(jīng)細胞的損傷和凋亡。動物實驗表明^[31]，鈣離子拮抗劑維拉帕米可以改善AD模型動物的行為障礙。有不少研究報道，鈣離子拮抗劑還可以改善學(xué)習(xí)和記憶功能，延緩認知功能的下降過程。目前應(yīng)用較多的有維拉帕米、尼莫地平、氟桂利嗪等藥物。

3 結(jié)論

隨著醫(yī)療界對AD的研究和重視，AD的發(fā)病機制進一步明確。目前的AD治療藥物中，以乙酰膽堿酯酶抑制劑最為常用，其它的藥物一般用于AD的輔助治療。技術(shù)的發(fā)展讓我們從分子水平上對AD的認識逐漸深入，但是作為發(fā)病率排在全球第4位的AD，仍然需要科學(xué)界付出更多的努力去證實其機制，尋找更安全、有效的藥物。

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