藥物肝損害及其診斷

摘 要:肝臟是大部分藥物轉化代謝的場所，一些藥物在肝臟代謝時，其本身或其代謝產物可對肝細胞產生直接或間接的毒性損傷。臨床上最常見的是特異質性反應，對其機制和臨床診斷進行了探討。

關鍵詞：肝臟；藥物；特異質肝毒性

中圖分類號：R595.4文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2007）11-055-03

藥物的特異質肝毒性是指在藥物治療期間，發生在一小部分病人中間的一種與藥物的藥理作用不相關的不良反應，是一種重要的且所占比例較高的特異質藥物反應。本文主要探討藥物性肝損害的機制，并對其診斷方法進行了概述。

1 代謝產物的影響

絕大多數可誘發藥物特異質性肝毒性的藥物都在肝臟被代謝轉化成了活性代謝物，當活性代謝物在體內達到一定的水平時，即可能導致生物大分子靶的共價結合，并啟動信號級聯反應。其肝毒性作用的最終通道均是破壞膜的完整性和膜的Ca2＋-ATP酶系，使細胞內外環境的Ca2＋穩定狀態遭到破壞，最終導致肝細胞死亡。同時，也可以通過含有親電子基、自由基或氧基的代謝產物與肝細胞的蛋白質結合，形成新抗原，誘導免疫反應來實現。其機制主要有：

（1）藥物被細胞色素P450酶系統CYP2E1的作用下氧化產生的親電子基與肝細胞的大分子蛋白質巰基(半胱氨酸)部位共價結合，形成完整抗原，誘發免疫反應^[9]。

（2）藥物經細胞色素P450氧化還原所形成的不成對電子代謝物稱為自由基。這種代謝產物主要影響肝細胞內的膜系統，可以使肝細胞膜和細胞器膜的不飽和脂肪酸過氧化，改變膜的流動性與通透性，使膜的ca^2＋-ATP酶失活，胞質內ca^2＋濃度增高，破壞細胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能基因受損，核酸轉化和突變，使肝細胞死亡。此外，其它代謝物產物也可與大分子結合而導致肝損害^[10]。

（3）某些藥物在氧化還原循環中形成的氧自由基也具有肝毒性。毒性代謝產物會損傷線粒體蛋白，抑制脂肪酸B氧化和ATP合成，引起肝細胞脂肪變性。

2 免疫機制介導

免疫機制介導的藥物特異質肝損害具有不可預測性和家族集聚現象，與藥量和療程無關，具有免疫異常的指征。藥物或其代謝產物與肝臟特異蛋白質結合成為抗原，當肝細胞死亡或被破壞時，此種蛋白被釋放到細胞外，經抗原提呈細胞吞噬、分解，生成一種肽段，經主要組織相容性復合體Ⅱ類分子(MHC—lI)表達于細胞表面后，可被CD4+細胞識別，并刺激其產生細胞因子介導局部輔助作用，進而激活作為效應細胞的CDs+T細胞，產生細胞毒性反應，主要通過Fas或穿孔素介導肝細胞凋亡。細胞因子在藥物誘導的免疫反應中具有重要作用，在動物實驗中證實： 自然殺傷細胞(NK)和T殺傷細胞(NKT cells)是通過分泌IFN-y來調整趨化因子和中性粒細胞積聚，上調肝臟FasL表達，從而在N-乙酰對氨基酚(APAP)誘導的肝損害的過程中起重要的作用，能促進肝臟內在免疫系統的炎癥介質反應，造成APAP代謝減弱，消耗還原性谷胱甘肽(GSH)，從而導致肝損害。

3 遺傳因素和特異體質在肝損害中的作用

一些藥物在常規劑量及正常用法時對大多數人是安全的，其對肝臟的損傷作用只發生在個別或少數用者身上，這

種反應不能用動物試驗復制，故一般認為此類藥物性肝損傷與個體遺傳或特異質有關。這類肝損害可分為由代謝異常引起的中毒性損害和免疫介導的變態反應性損害。

3.1 代謝異常引起的中毒性損害

由于遺傳基因差異使得某些個體肝臟藥酶系統與眾不同，呈現藥物代謝的個體差異。例如，異煙肼的代謝速率可分為快乙酰化和慢乙酰化兩種，分別由常染色體的兩個等位基因R和r構成的純合子或雜合子的顯性或隱性決定。位于肝細胞表面內質網上的P450系統是由眾多P450酶組成的一組代謝酶系統，每一種F450酶均由一種基因編碼，與人類藥物代謝有關的P450酶主要有P450I、P450Ⅱ與P450 Ⅲ。當某種P450酶基因變異時，便會使其表達異常，酶活性變異。如當P450 II—D6基因突變導致表達異常時，可使抗心律失常藥異喹呱的代謝能力降低，并可使β受體阻滯劑、α1受體阻滯劑、三環類抑郁劑、鈣離子拮抗劑作用增強、延長，易導致肝損害。谷胱甘肽是重要的抗氧化劑，有資料表明，某些個體存在谷恍甘肽合成酶基因缺陷，導致谷胱甘肽合成減少，故這類個體由于解熱鎮痛藥引起肝損害的可能性明顯增加。

3.2 免疫介導的變態反應性損害

部分藥物自身并不具有抗原性，但某些個體由于代謝異常，藥物的代謝產物與細胞蛋白結合，刺激機體產生抗體，后者甚至可成為機體的自身抗體，如異煙肼的抗體同時為抗線粒體M6亞組份抗體，引發了免疫應答，或激發了細胞免疫，釋放淋巴因子，最終導致免疫性肝細胞破壞。

由遺傳因素或特異質導致的代謝異常性中毒性肝損害，常以皮疹、發熱、嗜酸粒細胞增多等變態反應為臨床表現，再次給藥時，復制出的表現出現時間也稍晚，而免疫介導的藥物性肝損害表現則會迅速出現。由遺傳因素或特異質誘發的藥物性肝損害個體，既可以單獨通過代謝異常引起的中毒性途徑或免疫介導途徑，也可以同時通過兩條途徑引起肝臟損傷。

4 其它機制

4.1 膽汁淤積

藥物影響膽汁分泌主要表現在以下環節：干擾膽汁酸的攝取，干擾膽汁酸的肝內轉運，干擾毛細膽管的膽汁分泌，干擾毛細膽管的骨架結構^[6]。皮質類固醇、避孕藥、氯丙嗪等可干擾膽汁酸代謝；C-17烷化類固醇、口服避孕藥可破壞毛細膽管膜結構的完整性；經肝動脈泵給藥的5-氟脫氧尿嘧啶核苷則可廣泛損傷膽小管和膽管。上述藥物均可引起膽汁淤積。此外，蛋白同化激素可影響微粒體藥酶的羥化作用，使膽汁酸合成過程中的羥化作用發生障礙，從而引起毛細膽管的膽汁淤積^[10] 。

4.2 個體差異

個體對藥物的反應受多種獲得性因素的影響，包括年齡(如超過50歲易出現異煙肼引起的肝炎，兒童易于出現丙戊酸和水楊酸鹽引起的肝毒性)、性別(女性較男性更易出現甲基多巴和呋喃坦啶引起的肝毒性，而男性易于出現硫唑嘌呤誘導的肝損傷)、營養狀態(低蛋白飲食會降低細胞色素P450的活性和數量，而高蛋白飲食會增加P450系統的活性)、懷孕情況(大多數四環素誘導的嚴重肝炎出現在靜脈使用四環素的孕婦中)、慢性酒精濫用(會促進撲熱息痛、異煙肼、氨甲蝶呤肝毒性)、內分泌功能(甲狀腺功能亢進能增加幾種藥物的代謝，而甲狀腺功能減退則相反)、個體自身合并的肝臟疾病或肝外疾病^[6]等。另外，女性對藥物敏感性高于男性，因此藥物性肝病以女性為多見；肝微粒體酶的活性有晝夜節律變化，夜間生物轉化快，白天生物轉化慢。

藥物的特異質肝毒性的癥狀主要為藥物服用后5~90天以及離最后一次用藥15天后出現的肝功能障礙，以及發熱、皮疹、皮膚騷癢等現象，經肝活檢發現有嗜酸粒細胞浸潤、微血管脂肪變性等表現，少數病例可檢測出特異性自身抗體如抗線粒體抗體、抗肝、腎微粒體抗體2(抗．LKM2)和抗肝臟微粒體抗體(抗．LM)。

5 藥物性肝損害的臨床診斷

藥物性肝損害按其臨床特征可分為急性和慢性兩型，醫學科學國際組織委員會認為:如肝功能異常持續不超過3個月，為急性肝損害，如超過3個月為慢性肝損害^[8]。損害的部位又可分為肝細胞型、肝內淤膽型、混合型、腫瘤型和膽紅素代謝障礙型等。

5.1 急性藥物性肝損害

(1)肝細胞型。急性肝炎型：藥物引起肝實質細胞的損害或壞死，其臨床表現、實驗室檢查和病理改變均與急性病毒性肝炎類似。急性脂肪肝型：主要是藥物引起肝細胞的脂肪變性，其臨床表現類似妊娠急性脂肪肝。

(2)急性肝內淤膽型。藥物引起膽汁分泌過程發生障礙，使膽汁不能到達十二指腸而返流入血液，臨床上引起明顯黃疸。臨床表現類似于病毒性肝炎的膽汁淤積型或梗阻性黃疸。

(3)混合型。有許多藥物引起的肝損害不易歸類，病理上兼有肝實質損害和膽汁淤積的兩種病理改變，因此稱之為混合型。世界衛生組織所屬醫學科學國際組織委員會認為：當丙氨酸氨基轉移酶(ALT)上升至正常上限2倍以上時，ALT／堿性磷酸酶(ALP)≥5，為“肝細胞型”，ALT／ALP≤2，為“肝內淤膽型”；ALT和ALP均升高，ALT／ALP在2～5之間，為混合型肝損害。

5.2 慢性藥物性肝損害

醫學科學國際組織委員會認為：如肝功能異常持續時間不超過3個月，為“急性肝損傷”； 如肝功能異常持續時間超過3個月，為 慢性肝損傷”。而我國臨床上一般以第一次發病，肝功能異常持續半年以內的肝損傷定為急性，兩次以上發病或肝功能異常持續半年以上者為慢性。

(1)慢性肝炎型。臨床表現與病理改變均與肝炎病毒引起的慢性活動性肝炎相似。潛伏期較長，6個月～2年，起病緩慢，多在長期用藥的情況下發生，有乏力、厭食、肝區疼痛、黃疸等癥狀，可有肝臟腫大、肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病的體征，及關節痛、皮疹、閉經、多毛、痤瘡等肝外系統表現。血清ALT升高，膽紅素升高，凝血酶原時間延長，Y-球蛋白增高，IgG、IgM增高，此外尚能檢測到自身抗體。多數患者停藥后可恢復，再次用藥癥狀迅速出現。

(2)慢性肝內淤膽型。氯丙嗪和磺胺類等還可引起慢性膽汁淤積，臨床有長期黃疸的表現，肝、脾腫大，肝功能異常，血清ALP和膽固醇明顯增高，結合性膽紅素增高。

(3)慢性脂肪肝型。長期應用生長激素、腎上腺皮質激素、門冬酰胺酶等可引起似長期飲酒所致的酒精性脂肪肝一樣的病理改變和臨床表現。

(4)肝血管病變型。6-巰鳥嘌呤和口服避孕藥可引起肝靜脈血栓形成和肝靜脈阻塞綜合征。某些抗腫瘤藥物可直接損傷血管壁，引起血管周圍肝細胞壞死，繼而引起肝小靜脈阻塞 。

(5)肝硬化。以上任何一型肝損害長期持續發展均可演變成為壞死后肝硬化、脂肪性肝硬化、膽汁性肝硬化或淤血性肝硬化等。

5.3 藥物性肝損害的診斷標準

由于藥物性肝損害患者一般都不會有典型的臨床癥狀及明顯的實驗室陽性試驗結果，因此，臨床醫生要正確地診斷藥物性肝病很困難。目前雖然有1978年日本藥物與肝研究會提出的一個藥物過敏性肝病診斷標準和1988年Danan等提出的藥物性肝損害歐洲共識會議診斷標準，但是要準確地診斷藥物性肝損害還必須與藥物制劑相聯系，如多數可疑藥物性肝病病人都有明顯的服用可疑藥物后不久起病而停藥后肝功能逐漸恢復的過程，即便如此，診斷的同時仍需要排除其它疾病(如病毒、自身免疫)^[13]。

6 展望

隨著醫藥技術的發展，治療作用小而毒性大的藥物已經逐漸被淘汰或得到改進，但是對于一些有治療作用并且無可替代的藥物，在研發過程中，要明確肝損害機制，在使用的過程中應結合患者本身情況合理用藥，或應在使用的過程中及時檢測肝臟功能指標。我國應建立及完善藥物肝損害數據庫，盡可能地提高減小藥物性肝損害的能力。

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Drug-induced Liver and Its Diagnosis

Abstract: The liver is the majority of medicines transformation metabolism

place， when liver metabolism， some medicines itself and its metabolite may have direct or the indirect toxic damage to the liver cell.Most common is idiosyncratic reaction， this article mainly carries on the discussion to its machanism and the clinical diagnosis.

Key words:Liver ; Drug; Drug-induced liver