消化道腫瘤肝轉移肝動脈時辰化療與常規化療的臨床分析

【摘要】 目的 探討消化道腫瘤肝轉移肝動脈時辰化療的臨床療效和毒副反應。

方法 將４9例消化道腫瘤肝轉移患者隨機分為肝動脈時辰化療組25例和常規化療組24例，兩組病人均采用5FU（5氟尿嘧啶）＋CF（亞葉酸鈣）＋LOHP（草酸鉑）方案，動脈組病人采用經肝動脈按時辰程控輸液泵給藥，常規組按常規給藥，21天為一個周期。結果 動脈組和常規組的總有效率分別是68.0％和29.1%，兩組臨床療效比較差異有顯著性（P＜0.01）；常規組病人發生靜脈炎、末梢神經炎明顯多于動脈組，發生率分別是70.8％、62.5％和4％、28％，兩組比較具有顯著性差異（P＜0.05）。結論 消化道腫瘤肝轉移肝動脈時辰化療臨床療效高，毒副反應小，是較好的治療方案，值得臨床應用。

【關鍵詞】 消化道腫瘤；肝轉移瘤；時辰化療；動脈灌注

文章編號：1003-1383(2008)04-0409-02中圖分類號：R 735文獻標識碼：A

時辰化療是根據人體24小時生物節律即生物鐘的變化選擇化療藥物毒性最小的時間將高濃度的化療藥物給予體內的一種化療方法。為提高消化道腫瘤肝轉移的治療效果，減少化療藥物產生的毒副反應，提高病人的生存質量，我們2003年10月至2007年12月分別采用經肝動脈時辰化療和常規化療治療消化道腫瘤肝轉移共49例，對臨床療效和毒副反應進行比較，現報告如下。

資料與方法

1.一般資料 本研究消化道腫瘤肝轉移患者共49例，其中晚期大腸癌37例，進展期胃癌12例，男性32例，女性17例，年齡25～67歲，平均年齡46.8歲，所有病人原發灶經手術切除或消化內鏡活檢確診，肝轉移病灶均未經其他手段治療，CT示肝轉移病灶≥3個，直徑1～6.7 cm不等。所有病人血常規結果正常，谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶水平不高于正常的2.5倍。KPS評分≥60分，預計生存期在3個月以上。

2.治療方法 采用隨機分組的方法，分為經肝動脈時辰化療組（動脈組）25例和常規化療組（常規組）24例。動脈組在DSA下采用Seldinger技術經肝動脈插管造影，了解肝轉移瘤血供情況，根據轉移瘤部位及血管走行，將導管頭留置于肝右動脈、肝固有動脈或肝總動脈。若造影顯示有返流或導管頭僅能在肝總動脈者，則用鋼圈栓塞胃十二指腸動脈，并將藥盒導管植入系統(PCS)固定于腹股溝皮下［1］。經PCS肝動脈導管內給藥；兩組病人均采用5FU（5氟尿嘧啶）＋CF（亞葉酸鈣）＋LOHP（草酸鉑）方案，給藥劑量：5FU600 mg／m2、CF 200 mg／m2（D1～5）、LOHP 130 mg／m2（D1）。動脈組病人采用程控輸液泵給藥，時間設置為：5FU 22:00PM～10:00AM，持續12小時滴注；CF與5FU同步經靜脈給藥；LOHP 10：00AM～16：00AM，持續6小時滴注。常規組給藥安排在正常上班時間（8:00AM～17:00PM）。21天為一個周期。定期復查血常規、肝腎功能、胸片、肝臟CT和CEA等。每個患者至少完成2個周期的化療。

3.評定標準 按WHO關于實體瘤近期客觀療效標準和抗癌藥物毒副反應的分度標準進行判定和觀察記錄。完全緩解(CR)：所有可見病灶完全消失，至少維持4周以上；部分緩解(PR)：所見腫瘤兩個最大直徑乘積之值減少50%以上，維持4周以上，無任何病灶有進展，無任何新病灶出現；無變化 (MR)：腫瘤縮小或增大均<25%，無新病灶出現；進

展(PD)：腫瘤增大≥25%，或出現新病灶?？拱┧幬锒靖狈磻姆侄确譃?～Ⅳ五個等級。

4.統計學方法 兩組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為有統計學意義。

結果

1.近期療效 兩組病人各接受2個周期的化療后進行近期客觀療效的比較，動脈組和常規組的總有效率分別是68.0％和29.1%，動脈組近期客觀療效明顯優于常規組（χ2=7.389，P＜0.01），見表1。

2.毒副反應 兩組病人的化療毒副反應的分度統計學結果顯示，兩組病人的化療毒副反應以白細胞下降、惡心嘔吐、末梢神經炎、靜脈炎、腹瀉和口腔黏膜炎為主，并經對癥支持治療后好轉。常規組病人發生靜脈炎、末梢神經炎明顯多于動脈組，發生率分別是70.8％、62.5％和4％、28％（P＜0.05），其它毒副反應兩組間比較差異無統計學意義。肝腎功能基本正常，見表2。

討論

肝轉移是影響消化道腫瘤患者遠期療效的重要因素之一。對消化道腫瘤肝轉移的治療成了當前臨床研究的熱點，手術切除是最佳治療手段。1996年歐洲癌癥治療與研究機構時辰化療中心開展大規模多中心的時辰治療試驗，從對消化道腫瘤伴肝臟轉移的時辰化療結果看，治療效果和毒副作用均比常規化療好，時辰化療在治療肝轉移瘤的地位將隨著研究的深入而加深［2］。

草酸鉑（LOHP）研制出的第三代鉑類化合物，均以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA鏈形成交聯，阻斷其復制和轉錄。對晚期消化道腫瘤有較高的抗瘤活性，且沒有明顯腎臟、肝臟毒性。草酸鉑與5FU具有協同作用，CF通過增加5FU對胸苷酸合成酶的抑制起到增效的作用［3］。時辰治療學認為草酸鉑與5FU最佳給藥時間分別是10:15至21:45和22：15至次日09：45，峰值分別在16：00和04：00。其化療效果最好和毒副反應最?。?］。本組臨床研究顯示，在近期客觀療效中動脈時辰化療組總有效率高達68.0％。動脈組明顯優于常規組（χ2=7.389，P＜0.01）。與Levi等報道的結果一致［4］。在毒副反應方面，兩組病人的化療毒副反應以白細胞下降、惡心嘔吐、末梢神經炎、靜脈炎、腹瀉和口腔黏膜炎為主，其中白細胞下降、惡心嘔吐、腹瀉和口腔黏膜炎方面，兩組之間無差異；但在末梢神經炎、靜脈炎方面，常規化療組的發生率（末梢神經炎62.5%、靜脈炎70.8％）明顯高于動脈時辰化療組，兩組之間有明顯的差異性(P＜0.05)，說明動脈時辰化療在減少化療毒副作用方面具有一定的優越性。避免從靜脈途徑給藥，從而減少化療藥物對外周靜脈和末梢神經的毒性損害，這種化療方案可以減輕病人化療期間的痛苦，提高了生存質量，對晚期癌癥病人是非常有益的。

目前，時辰化療基本上是通過靜脈途徑給藥的。本組研究采用肝動脈插管進行時辰化療，有效的將靶器官腫瘤定向化療和時辰化療結合起來。消化道腫瘤肝轉移主要由肝動脈供血的，用肝動脈插管后對肝內轉移灶進行高濃度化療藥物直接灌注并保持較長時間的接觸，同時，隨藥物經肺循環后，可對肝轉移灶再次沖擊，起到二次化療殺滅腫瘤的目的，又可兼顧全身化療。將這些化療藥物通過人體24小時生物節律時辰給藥，真正到達了高效低毒的目標。從臨床研究結果來看，采用肝動脈插管消化道腫瘤肝轉移進行時辰化療是有效可行的，也需要臨床科研工作者在這方面做更大范圍、更有針對性的研究。

參考文獻

［1］韋忠恒，張亞奇，浦 澗，等.手術切除加藥盒導管植入治療肝轉移瘤的臨床研究［J］.右江民族醫學院學報，2004，26（2）153－155.

［2］Coudert B，Focan C，Donato di Paola E，et al.It's time for chronotherapy［J］.Eur J Cancer，2002 Mar，38 Suppl 4:S50-53.

［3］孫 燕，周際昌.臨床腫瘤內科手冊［M］.第4版，北京：人民衛生出版社，2003，583-586.

［4］Levi F，GiacchettiS，Zidani R，et al.Chronotherapy of colorectal cancer metastases［J］.Hepatogastroenterology，2001，48(2):320-322.

(收稿日期：2008-06-13 修回日期：2008-07-17）

(編輯：潘明志)