鐵離子對輸液制劑澄明度的影響

【關鍵詞】 鐵離子；輸液制劑；澄明度

文章編號：1003-1383(2008)04-0458-02中圖分類號：R 944.1+1 文獻標識碼：B

前些年筆者所在單位制劑中曾有甲硝唑注射液、 氯化鈉注射液等輸液劑存在成品澄明度整批不合格的現象；經微孔濾膜收集其沉淀物后試驗分析，主要成分呈鐵離子樣反應。當前國內大輸液生產所使用的管道器具主要為不銹鋼，而國產不銹鋼因受生產工藝、表面刨光、高溫高壓以及酸、堿、鹽的影響不是絕對的不銹蝕而脫鐵［1］，因而有必要探討鐵離子對輸液制劑的影響，以期提高輸液制劑質量的穩定性。

實驗方法及結果

1.儀器與材料

(1)儀器 SPM10B型酸度計（萊山儀器標準件廠） ；YBⅡ型澄明度檢測儀（天津光學儀器廠） ；TG308(A)型分析天平（湘儀天平儀器廠） 。

(2)材料 氯化鈉（注射用，河北海驊制藥，批號：0031002）；甲硝唑（注射用，廣西河池化工西藥，批號：0030816）；乳酸環丙沙星（注射用，浙江新昌京新制藥，批號：0040102）；葡萄糖（注射用，重慶大新藥業，批號：0040728）；針用活性炭（藥用，杭州木材總廠活性炭分廠，批號：0040213）；0.187 mg/mL鐵溶液（自配，批號：0080225）；0.05 mol/ L EDTA2Na溶液（自配，批號：0080225）；10%鹽酸（自配，批號：0080225）；硫氰酸銨試液（自配，批號：0080225） 。

2.方法與結果

(1)混濁、沉淀物的鑒別試驗 ①制劑中濾膜截留沉淀物的鑒別：任選一次制藥結束后板框過濾器、微孔濾膜器上的濾膜，將濾膜上截留的棕黃色沉淀物用少量的蒸餾水濕潤，然后用清潔濕棉簽擦拭再用少量蒸餾水沖洗，洗液滴加10%鹽酸7滴，稍加熱，沉淀物大部分溶解，過濾，濾液無色澄明，再滴加硫氰酸銨試液，即顯血紅色，呈鐵鹽的陽性鑒別反應。

②輸液成品澄明度不合格混濁沉淀物的鑒別：取兩個整批澄明度不合格大輸液（氯化鈉注射液，規格：100 ml；甲硝唑注射液，規格；100 ml）各30瓶分別用0.45 μm的微孔濾膜減壓濾過，將濾膜上的橙黃色截留物用少量蒸餾水沖洗 ，洗液各滴加10%鹽酸 7 滴，稍加熱，沉淀物均溶解，溶液無色澄明，再滴加硫氰酸銨試液，均顯血紅色，同樣呈鐵鹽的陽性鑒別反應。

(2)幾種大輸液的配制試驗

①氯化鈉注射液的配制：稱取氯化鈉5.4 g，加蒸餾水100 ml，待溶解，再加少量活性炭，攪勻，靜置5 min，用0.65 μm的微孔濾膜減壓濾過，自濾器上添加蒸餾水至600 ml，濾液定量分裝于6 個潔凈的100 ml輸液瓶中，其中一瓶不加鐵離子作空白試驗；其余4瓶分別滴加0.187 mg/ml鐵溶液，調節鐵離子的濃度為0.187 μg/ml 、0.375 μg/ml、0.563 μg/ml、0.751 μg/ml；最后 1 瓶調節鐵離子濃度為0.563 μg/ml，并滴加0.05 mol/L EDTA2Na溶液 3 滴 ；混勻（用非金屬器具配制 ，以下均同）；軋蓋，燈檢均無色澄明，緊接著水浴100℃滅菌120 min，冷卻，放置1周后，依法［2］進行pH值測定和澄明度的檢查；結果，單加入鐵離子的樣品均呈乳白色混濁或沉淀，程度隨鐵離子濃度的增加而加深；而未加鐵離子和加入鐵離子而被EDTA2Na絡合的樣品未見混濁沉淀，詳見表1。

②甲硝唑注射液的配制：

稱取甲硝唑3.21g(按藥典標示量的最高值投料)，氯化鈉 5.4 g，加蒸餾水100 ml，稍加熱待溶解，接下來的試驗做法同氯化鈉注射液；試驗結果：基本同上，其程度稍有差異，詳見表2。

③乳酸環丙沙星注射液的配制：

稱取乳酸環丙沙星1.524 g(相當于環丙沙星1.2 g)，氯化鈉5.4 g，加蒸餾水120 ml，稍加熱待溶解，用乳酸調PH值4.5左右，接下來的試驗做法同氯化鈉注射液；其間進行半成品檢查發現單加入鐵離子的樣品均顯淺黃色，顯色變化的程度隨鐵離子濃度的增加而加深；而未加鐵離子和加入鐵離子而被EDTA2Na絡合的樣品均無色澄明。試驗結果，原先半成品所顯現的顏色無明顯變化，詳見表3。

④10%葡萄糖注射液的配制：

稱取葡萄糖 63 g(按藥典標示量的最高值投料)，加蒸餾水200 ml，加熱待溶解，接下來的試驗做法同氯化鈉注射液；結果，樣品溶液全部無色澄明，詳見表 4。

討論

在大輸液的生產過程中，由于所用的管道器具遭受高溫高壓、適宜的pH值、離子效應的影響，不銹鋼可出現不同程度的銹蝕而脫鐵［1］，從而使鐵離子容易進入生產過程中的液體，一部分水解生成紅棕色或棕黃色的水合氫氧化鐵沉淀而被濾膜濾除，另一部分未來得及水解的水合鐵鹽則通過濾器進入藥液中，經高溫高壓消毒或長時間受合適的pH值、離子效應的影響而再次水解，從而使產品澄明度不合格。

從幾個表中看出鐵離子和EDTA2Na對成品pH值影響不大；未加鐵離子的樣品均無色澄明，說明幾個試驗所用的原料（氯化鈉、甲硝唑、乳酸環丙沙星等）對所配制的輸液劑的澄明度沒有造成影響 。

本組實驗結果表明加入鐵離子產生混濁、沉淀的樣品有兩點共同之處：一是溶液中含有Na+、Cl- ，二是pH值相對較高（pH值5.48以上）；而澄明度為無色澄明的樣品pH值相對較低（pH值4.51以下）；因此，我們有理由這樣認為，含離子效應和高值pH可促進水合鐵鹽的水解而產生水合氫氧化鐵沉淀；低值pH可抑制水合鐵鹽的水解，而使藥液仍然保持無色澄明；而EDTA2Na因其強大的絡合作用，可避免水合鐵鹽的水解，因而加入鐵離子而被EDTA2Na絡合的樣品依舊保持無色澄明。

乳酸環丙沙星因結構上存在哌嗪基，而哌嗪基上的仲胺可與鐵離子絡合形成配合物而顯色［3］，EDTA2Na因其強大的絡合能力 ，可與環丙沙星爭奪鐵離子，使絡合的環丙沙星游離而褪色，因而加入鐵離子而被EDTA2Na絡合的樣品無色澄明。

不銹鋼管道器具銹蝕脫鐵既成事實，但藥液中微量的鐵離子不會影響制劑的澄明度，只有累積達到一定的量時，才對制劑構成影響，那么具體的量是多少，則有待于繼續探討。

針對上述鐵離子對輸液劑澄明度的影響，筆者建議：①采用濃配并加入活性炭處理法配制含有氯化鈉成分的制劑可改善制劑成品產生乳光［4］（混濁），提高產品的質量。②盡量減少生產過程環節與生產時間，以減少不銹鋼銹蝕脫鐵的概率。③采用冷水流動灌注夾層鍋夾層來快速冷卻濃配液，并在40℃左右低溫時加壓脫炭，也可有效地防止不銹鋼銹蝕而脫鐵［1］。④制劑擱置一段時間后再進行生產，除了對管道器具按生產要求進行處理外，最好先用高濃度的鹽水（3%～5%）按正常生產操作回流4～6小時 ，然后才進行正常生產，這樣也可減少鐵離子污染的機會，因濃鹽水具有促使在制劑擱置之間已銹蝕的鐵鹽脫落之故 。一定量的鐵離子可影響部分輸液劑的澄明度，生產過程中應盡量避免鐵離子的污染。

參考文獻

［1］蔣金滿.不銹鋼器材銹蝕脫鐵對制劑的影響及防止措施［J］.中國醫院藥學雜志，1992，12（2）：75-77.

［2］中華人民共和國國家藥典委員.中華人民共和國藥典［M］.第2部.北京：化學工業出版社，2005，附錄VIH.

［3］葛明東， 喬昌明， 李 明，等.鐵離子致環丙沙星注射液變色機理探討［J］.中國藥師，2001，4（6）：475-476.

［4］中華人民共和國衛生部藥政局.中國醫院制劑規范［M］.第2版.北京：中國醫藥科技出版社，1995，226.

(收稿日期：2008-05-12 修回日期：2008-07-22)

(編輯：梁明佩)