宮頸癌及其癌前病變的研究進展

【關鍵詞】 宮頸癌；癌前病變；HPV

文章編號：1003-1383(2008)04-0486-04中圖分類號：R 737.33文獻標識碼：A

宮頸癌是全球婦女中最常見的惡性腫瘤之一，僅次于乳腺癌而居于第二位，在發展中國家尤為常見，位居各種惡性腫瘤之首［1］。與其他惡性腫瘤相比，宮頸癌具有明確的致病因素和較長的可逆轉的癌前病變期，若能早期發現，及時治療，宮頸癌預后良好，Ⅰa、Ⅰb期病人的5年生存率可達80％～100％［2］。為促進女性生殖健康和采取相應預防保健措施，本文對宮頸癌及其癌前病變的研究進展綜述如下。

社會因素與宮頸癌病變的關系

目前有關宮頸癌社會經濟狀況的研究主要包括受教育程度、經濟收入、職業、衛生服務資源、營養狀況等。宮頸癌主要發生在社會階層較低的婦女，與教育程度低、經濟收入少、營養狀況不良、衛生條件差等有協同相關性。

1.受教育程度 多項研究結果顯示受教育程度是宮頸癌前病變及宮頸癌的重要風險因素。Zhao等［3］通過對山西陽城縣和襄垣縣共8 798名婦女調查發現，宮頸重度上皮內瘤樣病變（Cervical intraepithelial neoplasia Ⅲ，CIN Ⅲ）和宮頸癌的發病率與女性受教育程度密切相關，在212例患CIN Ⅲ級和宮頸癌的患者中，小學及小學以下文化程度者占42.5％（風險比1.0），初中文化者占46.7％（風險比0.87，95％可信區間0.65～1.18），而初中文化以上者僅占10.8％（風險比0.72，95％可信區間0.44～1.15），三組比較有統計學差異（P＝0.01）。Khan等［4］通過對5060名宮頸細胞學可疑或中度異常的婦女進行追蹤觀察得出了類似結果，在506例CIN Ⅲ級以上的婦女中，小學以下文化程度者占24.9％（風險比2.4，95％可信區間1.5～3.7），高中文化者占30％（風險比1.5，95％可信區間1.0～2.3），職業教育文化者占36％（風險比1.5，95％可信區間1.1～2.2），而在大學文化者僅占9.1％（風險比1）。由于受教育程度低，許多婦女健康預防意識差，很少主動參加宮頸篩查和婦科檢查，罹患宮頸癌前病變和宮頸癌的可能性越大。

2.社會地位與經濟狀況 衛生保健服務所需費用的支付能力對宮頸癌的生存率是一個決定性的因素。Gorey在美國底特律進行的一項調查顯示社會經濟地位與生存率密切相關。宮頸癌的危險性具有明顯的社會分層現象，包淑和等［5］調查發現，山西陽曲縣宮頸癌發病率農民為721.79/10萬，工人為584.79/10萬，干部為201.67/10萬，認為可能與不同階層的婦女或其性伴侶接觸性傳播物質、工作環境中的致癌物質、性衛生、吸煙及飲食不同有關；也可能和職業有關。我國宮頸癌的死亡率在農村明顯高于城市，在客觀上也反映了社會經濟狀況對其發生的影響。在發達國家，宮頸癌占所有惡性腫瘤的1.7％，而在發展中國家，該百分比高達7％［6］。宮頸癌在發展中國家的高發病率可能主要是由于這些國家的婦女受經濟和社會條件的影響，不能進行宮頸癌篩查，以及存在其它高危因素如營養缺乏和多產。此外，社會經濟狀況與教育關系密切，經濟收入低、早婚、多產現象更容易出現在受教育程度低的婦女中，可見社會因素與宮頸癌明顯相關，宮頸癌與貧窮有著極為緊密的關系。

3.營養狀況 營養狀況同樣也在宮頸癌前病變及宮頸癌的形成中發揮著重要的作用，一項最新的研究表明機體的葉酸水平降低可增加宮頸癌前病變及宮頸癌的危險性［7］。這可能是因為葉酸缺乏可干擾DNA的合成、修復以及甲基化，或改變細胞對致癌基因或化學致癌物的易感性，最終導致腫瘤形成，而正常水平的葉酸鹽則可減少這些因素的風險，起到預防宮頸癌前病變的作用。Butterworth［8］通過對294例子宮頸非典型增生及170例對照病例研究顯示，宮頸病變與整體營養狀況無明顯關聯，但是與紅細胞葉酸水平有關，當葉酸≤660 nmol/L時HPV16感染率增加。維生素A可以預防某些腫瘤的發生，Meyskens［9］進行了安慰劑為對照、視黃酸治療子宮頸癌前病變的隨機對照研究，結果顯示視黃酸治療組宮頸癌前病變Ⅱ級的組織學完全緩解率43％，安慰劑組為27%，差別有顯著性。說明，維生素A可以預防宮頸病變的發生。

除此以外，宮頸癌發病還與人種有關，但目前的報道較少。在美國，宮頸癌發病率和死亡率因人種的不同而異，黑人宮頸癌發病率和死亡率分別是白種人的1.5倍和2倍［10，11］。

行為及妊娠分娩對宮頸癌變的直接影響

1.性行為 早婚、早育是誘發宮頸癌的高危因素。性生活過早是指18歲以前已有性生活，早婚是指20歲以前已結婚。20歲以前結婚者宮頸癌的發病率為1.58%，21歲以后結婚者宮頸癌的發病率僅為0.37%。研究顯示，當初次性交年齡＜16歲時，下生殖道發育尚未成熟，對致癌因素的刺激較敏感。一旦感染某些細菌或病毒后，又在多個性伴侶的刺激下極易發展而出現癌變。分娩造成的宮頸損傷，妊娠時內

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作者簡介：黃立冬(1968-)，女(壯族)，廣西天峨縣人，婦產科主治醫師，醫學學士。

分泌及營養作用也可導致病毒和細菌感染的機會增加。Rostad等［12］通過病例對照研究發現，初次性交年齡在16～19歲時風險度為1.8，＜15歲時風險度明顯增加，達到4.8 （P＝0.00）。

在諸多誘發宮頸癌的高危因素中，性生活紊亂是直接的危險因素。據我國13個省市調查發現，結婚2次以上者的宮頸癌患病率明顯上升，統計學上有明顯差異;婦女與多個男子發生性關系，其患發宮頸癌的概率增高。調查結果顯示，在人群中去除性行為混亂因素，可使宮頸癌發病率減少50.8%;去除衛生不良因素可使宮頸癌發病率下降24.3%［13］。

2.吸煙 從20世紀70年代初期開始，吸煙與宮頸癌的關系逐漸被人們所認識。宮頸黏膜具有一張由Langerhan細胞和T淋巴細胞組成的廣泛的免疫細胞介導網絡，宮頸黏液中的尼古丁和可鐵寧高含量可降低宮頸的免疫防護，使其更容易感染HPV病毒，最終導致腫瘤的發生。不同的流行病學資料顯示吸煙在排除了性行為影響后仍然是宮頸癌發生的獨立風險因素［14］。Nunez等［15］研究表明吸煙的量和年限與宮頸癌的發生密切相關，當每日吸煙≥20支、吸煙年限≥5年時，宮頸癌前病變及宮頸浸潤癌發生的風險度明顯增加(P=0.02)。在農村和一些不發達國家，吸煙婦女所占比例較少，大多數為被動吸煙，在SunKuie等［16］研究中排除了年齡、初次性交年齡、口服避孕藥的使用、婦女自身吸煙等因素后，配偶的吸煙量與婦女高度鱗狀上皮內瘤變的發病風險成正比，說明被動吸煙同樣可以增加宮頸癌前病變及宮頸癌的危險性。此外由于致癌性煙草代謝物需通過機體代謝活化后才能夠起致癌作用，因此代謝中的遺傳差異也可決定吸煙個體對宮頸癌的易感性。

然而，吸煙對宮頸癌發病的影響程度目前仍然存在爭議。Steckley等［17］通過對美國和其它37個國家的吸煙流行程度、宮頸癌和肺癌發生率以及人均國內生產總值分析發現，吸煙在發展中國家宮頸癌發病中可能扮演極為重要的作用，但在其它國家這種作用相對較弱。在美國，女性吸煙流行程度與宮頸癌發病呈正相關，但并無統計學意義，而在歐洲，兩者呈負相關，在世界范圍內，女性吸煙流行程度與宮頸癌發病呈顯著的負相關。上述結果的出現可能是由于吸煙婦女同時存在其它宮頸癌危險因素，特別是HPV感染，該研究從另外一個角度說明宮頸癌危險因素的多元性。

3.分娩史 宮頸癌及其癌前病變的發生與子宮頸移行帶內的上皮再生與修復過程中產生的基因突變有關。在多產婦中宮頸癌發病率較高，由于多次妊娠分娩，對子宮頸的刺激與損傷，致使宮頸上皮發生異常增生，進而可發展為宮頸癌。Schiffman［18］發現，產次在4次及4次以上的婦女發生宮頸原位癌的風險較未產婦女高3倍。國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）多中心宮頸癌研究小組認為，生育7次或7次以上的HPV陽性婦女罹患宮頸癌的風險比HPV陽性未育婦女增加3～6倍，比HPV陽性僅生育1～2胎的婦女增加2倍［19］，其它學者也得出了相似的研究結論［3，20］。國內自20世紀60年代開始，大力宣傳計劃生育，制定了一對夫婦生一個子女的政策，對于預防宮頸癌具有一定的積極作用。

子宮慢性疾病與宮頸癌病變的關系

子宮頸慢性疾患常與癌前病變及宮頸癌并存，各種細菌、病毒、滴蟲、真菌及性傳播性疾病的感染，雖不能證實其可誘發宮頸癌，但可引起宮頸炎及宮頸糜爛，而宮頸糜爛是誘發宮頸癌的高危因素，流行病學調查和分子生物學研究認為，某些性傳播的致病因子，特別是HPV病毒等在宮頸癌的發生與發展中扮演著極其重要的角色。

1.HPV病理生理 HPV是一種無包膜雙鏈DNA病毒，它屬于人乳頭狀瘤病毒家族，迄今為止， 已分離出不同基因型的HPV達到100個以上，其中超過40種可以感染肛門生殖道或其它部位的內皮或黏膜上皮［18］。根據HPV與宮頸癌發病風險的關系，可以將其分為低風險組（如HPV6和HPV11）和高風險組（如HPV16和HPV18），前者與發生于肛門生殖器的絕大多數良性病變如生殖器疣和宮頸低分化鱗狀上皮內病變有關，所有的外生殖器疣都由HPV感染所致，而其中90％病例與HPV6和HPV11有關［21］。除了生殖器疣以外，HPV感染還可以引起宮頸癌，或與發生在肛門生殖道的惡性腫瘤有關。

并非所有的HPV感染者都會必然發展為宮頸癌，實際上，絕大部分感染都呈一過性，并在2年內自然消失，在特定條件下，易感婦女的正常宮頸可以在初次感染后大約12～15年才演變成為宮頸癌［22］。HPV感染為何在某些人群中可以自行消失，而在其它人群中則產生嚴重病變，對這一問題目前尚無完美的解釋，但個體易感性和其它增強因子可能扮演了重要角色。HPV誘導的宮頸癌變是一個多步驟過程，它開始于鱗狀上皮內增殖性基底細胞的原發感染，如果這種感染是由高風險HPV引起，在免疫功能不足以控制或清除感染、或有其它促進因素（如吸煙）存在的情況下，HPV感染持續并產生染色體組的不穩定，最終導致內皮細胞的惡性轉化［1］。 

2.HPV與宮頸癌 研究顯示，HPV感染與5.2％的腫瘤相關，其中HPV感染是宮頸癌發病的最起始原因和必需的因素，沒有HPV，宮頸癌就不可能發生［23］。宮頸癌的HPV類型在不同的國家間存在差異，然而，在超過70％的任何國家中，宮頸癌僅由2種類型的HPV感染所致，它們分別是HPV16和HPV18。Munoz等［24］通過對來自9個國家的宮頸癌病例對照研究總結后發現，當采用兩種不同方法檢測HPV DNA時，HPV DNA在宮頸癌患者中感染率分別為90.7％和96.6％，而在對照組中僅為13.4％和15.6％。HPV最常見的類型以感染頻度由大到小依次為HPV16、HPV18、HPV45、HPV31、HPV33、HPV52、HPV58和HPV35。

宮頸癌通常發生于宮頸上皮移行帶，由于未知的原因，持續的HPV感染引起的腫瘤主要發生于不同類型上皮之間的移行帶（如宮頸、肛門和口咽）。陰道內HPV感染與在宮頸感染機會均等，如前所述，宮頸癌在全世界為第二大腫瘤，然而，陰道癌發病率卻極低［25］。原因在于具有腫瘤易感性的移行帶的位置是動態變化的，經過若干年后，隨著鱗狀上皮替代腺上皮，移行帶向宮頸內移動。因此，移行帶表皮脫落細胞學檢查或病毒學檢查即使在陰道鏡病理檢查陰性的情況下，也有可能預測腫瘤風險［26］。

一般來說，宮頸癌的發生需要經歷４個過程，即HPV傳染、病毒持續感染、受染細胞克隆向癌前病變演化、以及浸潤性病變的形成。值得注意的是，逆向過程（即病毒感染的清除、癌前病變的消退）同樣可以發生，其原因尚未明確［27］。

HPV與宮頸癌的相互關系似乎人所共知，然而，實際的情況卻不容樂觀。為了解不同人群對HPV感染的認知程度，Klug等［28］對包含19986名不同參與者（公眾、學生、病人和醫務人員）、涉及HPV知識問卷的39個研究進行分析后發現，聽過HPV術語的人數比例從13％到93％不等，其中在年齡大于或等于13歲的女性僅為15％～31％；對HPV是宮頸癌的危險因素的理解能力依提問方式是自由詢問或限制詢問而不同，分別為8％～68％和0.6％～11％，與其它人群（社會公眾、學生和病人）比較，醫務工作者的理解能力普遍較好（自由詢問時為82％～100％，限制詢問時為59％～87％）。該研究提示普通公眾對于HPV感染的認知需要提高，如何為他們提供足夠的信息已經成為一個極為重要的公眾健康話題。

綜上所述，宮頸癌前病變及宮頸癌的發生發展是一多因素共同作用的結果。流行病學研究證實，宮頸糜爛、性紊亂和性衛生不良為我國婦女宮頸癌的三大危險因素［29］，其中高危型HPV病毒感染是宮頸癌形成的重要條件，而吸煙、性行為以及生殖、社會經濟、衛生狀況等可通過各種途徑增加HPV病毒感染機會，協同促進宮頸癌前病變及宮頸癌的發生。

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(收稿日期：2008-01-17 修回日期：2008-07-18)

(編輯：梁明佩)