脂肪組織上植皮的研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 植皮；脂肪組織；創(chuàng)面修復(fù)

文章編號(hào)：1003-1383(2008)04-0489-03中圖分類號(hào)：R 622+.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，創(chuàng)傷修復(fù)的目標(biāo)正逐漸從單純追求愈合速度轉(zhuǎn)變?yōu)橹匾曈腺|(zhì)量，尤其重視功能的恢復(fù)和組織的重建。而隨著人們對(duì)脂肪組織的研究不斷深入，脂肪組織在創(chuàng)面愈合方面所起的作用被不斷地認(rèn)識(shí)和利用，越來(lái)越多的研究證實(shí)，脂肪細(xì)胞能分泌數(shù)十種參與創(chuàng)面修復(fù)的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，從而能促進(jìn)皮片存活和創(chuàng)面的修復(fù)［1］。因此，以往認(rèn)為脂肪組織植皮成活率低的觀點(diǎn)隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展正逐漸被改變。實(shí)踐證明，健康的脂肪組織削痂后及時(shí)植皮不僅成活率高，而且還能起到保護(hù)脂肪組織、避免其繼發(fā)性壞死或液化的作用［2］，且植皮區(qū)外觀豐滿，彈性、伸展性好，功能恢復(fù)快。筆者結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)脂肪上植皮的研究進(jìn)展綜述如下。

脂肪組織與創(chuàng)面修復(fù)的關(guān)系

脂肪組織過(guò)去只被看作是單純的能量?jī)?chǔ)存器官，隨著一些脂肪細(xì)胞分泌的因子被人們發(fā)現(xiàn)后，脂肪細(xì)胞的其他重要功能被逐漸認(rèn)識(shí)，脂肪組織已作為人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官得到人們廣泛的關(guān)注。在燒傷領(lǐng)域，臨床發(fā)現(xiàn)脂肪組織的存在與否與創(chuàng)面愈合質(zhì)量密切相關(guān)，脂肪組織在組織學(xué)、發(fā)育學(xué)、分子生物學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)以及基因調(diào)控等多方面與組織修復(fù)存在著緊密的聯(lián)系［3］，脂肪細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及激素類物質(zhì)有幾十種之多［4］，其中有很多已被證實(shí)參與了創(chuàng)面愈合。

1.瘦素

瘦素主要由脂肪細(xì)胞分泌，是一種由167個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)和具有多功能、多系統(tǒng)生物學(xué)作用的細(xì)胞因子。以往認(rèn)為它的主要功能是整合脂肪組織、控制攝食和饑餓反應(yīng)以及調(diào)控內(nèi)分泌。新近研究發(fā)現(xiàn)，全身或局部應(yīng)用瘦素能夠促進(jìn)大鼠的創(chuàng)面愈合，遺傳性糖尿病大鼠因瘦素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不能激活，使創(chuàng)面愈合明顯延遲［5］。瘦素是一種促血管化因子，直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管形成。血管內(nèi)皮細(xì)胞具有瘦素的受體，在瘦素的作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生聚集，形成類似血管早期形態(tài)的管狀物。也有研究表明，瘦素在血管生產(chǎn)過(guò)程中促進(jìn)血管內(nèi)膜微孔和通透性的形成，而瘦素基因缺陷鼠就無(wú)此結(jié)構(gòu)。同時(shí)，瘦素還可直接參與創(chuàng)面愈合。據(jù)報(bào)道，創(chuàng)傷發(fā)生后皮膚組織中的瘦素水平快速升高且表達(dá)穩(wěn)定，24小時(shí)內(nèi)血液循環(huán)中瘦素水平也短暫升高。免疫組織化學(xué)觀察可見(jiàn)，創(chuàng)面基底的表皮細(xì)胞、血管壁和成纖維細(xì)胞均有瘦素表達(dá)，用瘦素抗體阻斷和結(jié)合瘦素后可導(dǎo)致創(chuàng)面愈合延遲，而對(duì)糖尿病大鼠連續(xù)3周飼服瘦素，可逆轉(zhuǎn)基因，改善過(guò)度肥胖所導(dǎo)致的創(chuàng)面愈合不良［6］。由此提示，瘦素可能具有促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用。

2.生長(zhǎng)因子

脂肪細(xì)胞可以分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子（Insulinlike growth factor，IGF）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）［7］、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β TGFβ），可以多水平調(diào)節(jié)修復(fù)細(xì)胞的增殖、遷移與分化狀態(tài)，從而參與創(chuàng)傷后的修復(fù)活動(dòng)。如IGF和IGF結(jié)合蛋白（IGF binding proteins，IGFBPs）有助于創(chuàng)傷后再上皮化和肉芽組織的形成，而IGF和VEGF對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移影響是血管形成的重要因素［8］。由此可見(jiàn)，這些生長(zhǎng)因子均是參與創(chuàng)面愈合中介導(dǎo)炎性反應(yīng)和肉芽組織形成有關(guān)的重要生長(zhǎng)因子。同時(shí)，脂肪細(xì)胞還可分泌腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細(xì)胞介素（interleukin，L）等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可通過(guò)參與創(chuàng)面的炎性反應(yīng)過(guò)程與組織修復(fù)發(fā)生關(guān)聯(lián)。

3.金屬硫蛋白（MT）、脂質(zhì)等

脂肪組織分泌的金屬硫蛋白是一種低分子的金屬結(jié)合蛋白，被認(rèn)為是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，能促進(jìn)毛囊外根鞘細(xì)胞、基底層角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮內(nèi)纖維母細(xì)胞的增生，促進(jìn)膠原的合成，調(diào)節(jié)受損組織NO的釋放，影響炎癥過(guò)程中促炎因子的釋放［9］。Tranhurn等［10］證實(shí)，在棕色脂肪和白色脂肪組織中均有MT1和MT2基因明顯表達(dá)，且有其蛋白的分泌。而脂質(zhì)，可在很多方面影響血管的功能，是很多生理、病理性血管反應(yīng)中的細(xì)胞間介質(zhì)，而且可以通過(guò)多種方式調(diào)節(jié)創(chuàng)面炎癥反應(yīng)和愈合過(guò)程［11］。另外，目前已知脂肪組織中存在多種多潛能干細(xì)胞，包括表皮干細(xì)胞、血液來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）［12，13］等。Chunmeng［14］用多潛能干細(xì)胞處理創(chuàng)面，結(jié)果證實(shí)多潛能干細(xì)胞可加速創(chuàng)面愈合，其機(jī)制為促進(jìn)成纖維細(xì)胞和表皮細(xì)胞的增殖，表達(dá)轉(zhuǎn)錄一系列與修復(fù)密切相關(guān)的細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)分子。Peterson等［15］利用轉(zhuǎn)基因的方法將骨誘導(dǎo)因子與脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞結(jié)合后可以有效地提高裸鼠骨缺損的愈合。上述各種研究結(jié)果表明，脂肪組織對(duì)創(chuàng)面修復(fù)的支持是多方面的，除了分泌各種因子促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)外，脂肪組織還為創(chuàng)面愈合提供營(yíng)養(yǎng)支持，營(yíng)養(yǎng)缺乏可能導(dǎo)致創(chuàng)面脂肪酸減少而影響修復(fù)結(jié)局。

脂肪組織上植皮的臨床應(yīng)用價(jià)值

1.脂肪組織上植皮可改善創(chuàng)面愈合質(zhì)量 對(duì)于損傷嚴(yán)重的創(chuàng)面，如深Ⅱ度、Ⅲ度燒傷和全層皮膚創(chuàng)傷，創(chuàng)面都以瘢痕的形式愈合。瘢痕組織彈性差，抗摩擦力差，缺乏汗腺、皮脂腺以及毛囊，易發(fā)生攣縮、增生，造成形體畸形。如果發(fā)生在關(guān)節(jié)等部位，還會(huì)嚴(yán)重影響患者的運(yùn)動(dòng)功能。所以提高創(chuàng)面愈合質(zhì)量、重視功能的恢復(fù)與組織的重建已經(jīng)成為創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域追求的目標(biāo)。目前已經(jīng)有很多研究證實(shí)，脂肪組織參與與否可直接影響創(chuàng)面愈合的質(zhì)量。皮膚的三維組織學(xué)研究表明，皮膚的真皮和脂肪界面是不平坦的，脂肪以一系列規(guī)則而緊密的穹窿凸入真皮，這一結(jié)構(gòu)被稱為脂肪穹窿。Yrayhurn等［16］通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察到，創(chuàng)傷組織中脂肪穹窿若遭到破壞，則可通過(guò)炎性介質(zhì)的釋放使成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞激活，每個(gè)脂肪穹窿演變成一個(gè)肉芽組織區(qū)域，形成瘢痕。而脂肪穹窿未被破壞的創(chuàng)面由于真皮內(nèi)成纖維細(xì)胞未被激活，一般不形成嚴(yán)重瘢痕。

保留健康的脂肪組織植皮對(duì)創(chuàng)面愈合質(zhì)量的影響，主要表現(xiàn)在脂肪組織對(duì)修復(fù)細(xì)胞生物活性的影響。創(chuàng)面愈合最主要的修復(fù)細(xì)胞是參與肉芽組織形成的成纖維細(xì)胞和再上皮化的角質(zhì)形成細(xì)胞。Sugihara等［17］在離體情況下觀察了脂肪細(xì)胞對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞生物學(xué)活性的影響，將脂肪細(xì)胞與角質(zhì)形成細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化，形成較厚、分化較好的表皮細(xì)胞層。而將脂肪細(xì)胞與成纖維細(xì)胞共同培養(yǎng)，則能夠抑制成纖維細(xì)胞的增殖。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)面局部脂肪酸水平的高低與創(chuàng)面修復(fù)結(jié)局密切相關(guān)，認(rèn)為脂肪酸有減輕增生性瘢痕和預(yù)防瘢痕疙瘩形成的作用［18］。另外，從發(fā)育學(xué)的角度看，皮膚及其附件的發(fā)育與脂肪細(xì)胞有著密切的關(guān)系。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，皮下脂肪細(xì)胞的存在與否與毛囊的發(fā)育密切相關(guān)，脂肪細(xì)胞具有較好維持正常毛囊結(jié)構(gòu)的完整性、允許毛囊分化、甚至具有直接加速毛囊細(xì)胞分化的作用。所以，保留部分正常的脂肪細(xì)胞組織可以直接影響到創(chuàng)面愈合時(shí)皮膚附屬結(jié)構(gòu)的再生。

2.保留健康的脂肪組織，可促進(jìn)創(chuàng)面愈合 健康脂肪組織促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合的機(jī)理可能是通過(guò)以下途徑來(lái)完成：

①脂肪分泌的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織的形成和再上皮化。脂肪可以分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）和胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF），VEGF和IGF是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移的重要因素［19］。脂肪組織還可分泌瘦素（Leptin），而研究表明，瘦素可以促進(jìn)正常及糖尿病鼠皮膚創(chuàng)面的再上皮化［6］。

②提供營(yíng)養(yǎng)。創(chuàng)傷修復(fù)的許多步驟都需要以營(yíng)養(yǎng)為基礎(chǔ)，不同營(yíng)養(yǎng)水平將影響代謝和生理過(guò)程，營(yíng)養(yǎng)缺乏可能導(dǎo)致創(chuàng)面局部脂肪酸減少而影響修復(fù)結(jié)局。溫學(xué)輝等通過(guò)觀察保留不同厚度脂肪組織對(duì)豬燒傷創(chuàng)面收縮的影響，發(fā)現(xiàn)保留脂肪組織創(chuàng)面比未保留脂肪組織創(chuàng)面的修復(fù)能力更強(qiáng)［20］。

③脂肪組織中存在的成體干細(xì)胞在修復(fù)過(guò)程中起作用。近幾年來(lái)陸續(xù)有學(xué)者從脂肪組織中分離出多潛能干細(xì)胞，在不同誘導(dǎo)條件下可分化為骨、軟骨、脂肪及肌肉等組織［21］，而實(shí)驗(yàn)也證實(shí)脂肪組織提取液可加快大鼠皮膚創(chuàng)面愈合的速度［22］。

3.脂肪層上植皮能更好地維護(hù)肢體的外觀和功能

Ⅲ度燒傷創(chuàng)面的常規(guī)處理是采用切痂植皮封閉創(chuàng)面，一般切痂平面在深筋膜層，因此切痂時(shí)切除了部分可能并未損傷的皮下脂肪組織，既加重了損傷也加重了組織缺損，愈后外觀變化明顯，尤其是關(guān)節(jié)部位，嚴(yán)重影響了關(guān)節(jié)的美觀和功能。毛遠(yuǎn)桂等［1，2］對(duì)Ⅲ度燒傷創(chuàng)面以及關(guān)節(jié)部位采用削痂后脂肪層植皮取得了滿意的療效。術(shù)中僅去除燒傷壞死組織而保留了未受損傷的正常脂肪組織，創(chuàng)面修復(fù)后因有脂肪層的保護(hù)，無(wú)論是外觀還是功能方面均比切痂植皮有明顯的優(yōu)勢(shì)。易顯貴［23］對(duì)深度燒傷創(chuàng)面實(shí)施保留健康脂肪層并在其上植皮的做法，結(jié)果移植皮片能夠成活，健康脂肪組織不但未見(jiàn)感染，還能達(dá)到豐滿患肢創(chuàng)面、減輕后期整形壓力、減少畸形與傷殘率的效果。周金武等［24］對(duì)四肢深度燒傷創(chuàng)面削痂植皮保留了健康脂肪組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肢體大關(guān)節(jié)、虎口畸形發(fā)生率明顯少于切痂術(shù)，患者術(shù)后至少可達(dá)到生活自理，部分患者還能參加力所能及的工作。

影響脂肪組織上植皮成活率的因素

1.手術(shù)時(shí)機(jī) 研究證實(shí)，深度燒傷區(qū)組織的變性壞死，在傷后創(chuàng)面有進(jìn)一步加深的趨勢(shì)［25］，因此，早期難以準(zhǔn)確判斷創(chuàng)面深度，壞死組織切除不徹底可導(dǎo)致植皮失敗。且燒傷早期組織水腫明顯，影響局部血液循環(huán)，加上皮下脂肪組織血液循環(huán)較差，過(guò)早手術(shù)不利于皮片存活。如果手術(shù)時(shí)間過(guò)晚，深度燒傷的焦痂或痂皮下，細(xì)菌數(shù)量與日俱增，傷后2周部分創(chuàng)面開(kāi)始溶痂，更有利于細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖，易發(fā)生創(chuàng)面感染，甚至全身感染；而脂肪組織的抗感染能力差，此時(shí)手術(shù)易出現(xiàn)皮片壞死。因此，目前深度燒傷后何時(shí)在保留一定脂肪組織創(chuàng)面上植皮尚未定論，有待于進(jìn)一步的研究。筆者認(rèn)為，燒傷后3～5天開(kāi)始第一次手術(shù)可能是相對(duì)合適的時(shí)機(jī)，對(duì)尚無(wú)足夠皮片移植的但已去掉壞死組織的脂肪創(chuàng)面，可以應(yīng)用生物材料進(jìn)行一定的保護(hù)，擇期植皮。

2.削痂平面 手術(shù)要求將壞死組織清除干凈，同時(shí)保留正常的脂肪組織，削深了必然損失部分正常的脂肪組織，既加重?fù)p傷又影響愈后美觀，削淺了壞死組織清除不干凈影響植皮成活率。如何才能保證削痂后保留了健康的脂肪組織目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。從理論上來(lái)看，擁有良好血運(yùn)的脂肪是健康的標(biāo)志。因此，在臨床操作過(guò)程中，若保留的脂肪層面可見(jiàn)出血但流而不暢、壓迫片刻即能止血，表示血管仍有淤滯栓塞，應(yīng)繼續(xù)削除脂肪至血管充盈、出血明顯為止，削痂平面呈現(xiàn)明亮、光澤的脂肪組織和健康的血管網(wǎng)，有點(diǎn)狀的活躍出血為標(biāo)志。這是保證創(chuàng)面不發(fā)生脂肪液化和移植皮片存活的前提。

3.其他因素 術(shù)中止血不徹底，貧血、低蛋白癥，以及感染等均是植皮失敗的常見(jiàn)原因。術(shù)后加壓包扎、固定牢靠、有效制動(dòng)有利于皮片的成活。至于在脂肪組織上所植皮片的厚薄與成活的關(guān)系則有待于進(jìn)一步的研究。

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(收稿日期：2008-06-03 編輯：梁明佩)