轉(zhuǎn)化生長因子－β與運(yùn)動(dòng)性中樞疲勞

摘要：最新研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可使腦內(nèi)TGF-8增加，產(chǎn)生疲勞感覺，抑制自發(fā)性活動(dòng)行為，所以推測(cè)TGF-B與中樞疲勞密切相關(guān)，是導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性中樞疲勞的主要機(jī)制。本文就近年來對(duì)TGF-β與運(yùn)動(dòng)性中樞疲勞的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：轉(zhuǎn)化生長因子－β，中樞疲勞；運(yùn)動(dòng)

中圖分類號(hào)：G804.23 文章編號(hào)：1009-783X(2008)03-0045-03 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

迄今為止，對(duì)于運(yùn)動(dòng)性中樞疲勞的比較經(jīng)典的假說有5－羥色胺假說、氨代謝假說等，這兩種學(xué)說，都是基于來自末梢組織基質(zhì)的原因所導(dǎo)致的。然而，導(dǎo)致血液中游離脂肪酸、氨的濃度增大的運(yùn)動(dòng)大都是長時(shí)間或高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，這未必能解釋中樞疲勞的全部機(jī)制。近年來越來越多的研究表明，轉(zhuǎn)化生長因子－β與中樞疲勞密切相關(guān)，是導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性中樞疲勞的可能機(jī)制。

1 轉(zhuǎn)化生長因子－β

1．1 TGF－β概述

1978年Delarco和Todaro首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)Moloney肉瘤病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞能分泌一種具有促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用的因子，后將其命名為轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth factor，TGF)。根據(jù)與表皮生長因子(EGF)的關(guān)系曾分別命名了TGF-β和TGF-a，但二者分屬不同蛋白家族，在分子組成、受體結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)上有很大差異。

TGF-β是一種可在體內(nèi)或體外由各種正常或已轉(zhuǎn)化的細(xì)胞產(chǎn)生的多功能調(diào)節(jié)肽。TGF-β是二聚體結(jié)構(gòu)，由兩個(gè)含112個(gè)氨基酸的亞單位組成，分子量近25KD。TGF-β的CD—NA測(cè)序結(jié)果提示亞單位由含391個(gè)氨基酸的蛋白前體經(jīng)蛋白水解后產(chǎn)生。它有5種異構(gòu)體，在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)3個(gè)亞型即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它們結(jié)構(gòu)相關(guān)，有60％～80％的序列同源，而且生物學(xué)功能相似。

TGF-β來源廣泛，在細(xì)胞分化的所有階段很多的細(xì)胞及組織都會(huì)產(chǎn)生TGF-β并存在其受體。TGF-β在產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)前必需激活，許多細(xì)胞合成和分泌的TGF-β是非活性高分子復(fù)合物，由活性TGF-β二聚體、TGF-β前體蛋白N端殘基組成。實(shí)驗(yàn)研究表明，通過強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或變性試劑可使TGF-β活化，只有活性TGF-β才能發(fā)揮生物學(xué)功能，活化后的TGF-β通過存在于靶細(xì)胞膜上的TGF-β受體發(fā)揮生物學(xué)作用。

1．2 TGF-β的生物學(xué)作用

TGF-β具有多種生物學(xué)功能，作為參與體內(nèi)生理生化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與調(diào)控的重要因子，TGF-β在調(diào)控胚胎的發(fā)育、細(xì)胞的分化與增殖、發(fā)育模式及形態(tài)發(fā)生、病理發(fā)生等方面起著重要的作用。根據(jù)細(xì)胞類型及其分化狀態(tài)或?qū)嶒?yàn)條件不同，TGF-β既可刺激細(xì)胞的增殖，又可刺激細(xì)胞的分化，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)。

1．2．1 TGF-B與細(xì)胞外基質(zhì)

TGF-B能刺激細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的產(chǎn)生，抑制蛋白酶和基質(zhì)酶的活性，從而促使ECM沉積。ECM是細(xì)胞生長、分化、分裂、分泌產(chǎn)物、運(yùn)動(dòng)必須的，因此ECM的集聚對(duì)組織損傷后的修復(fù)有利。

1．2．2 TGF-β與損傷修復(fù)

TGF-β不僅對(duì)各種類型軟組織損傷的修復(fù)有促進(jìn)作用，而且對(duì)骨折的愈合也有促進(jìn)作用。TGF-β既可趨化巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，也可活化它們，有促進(jìn)血管生成的作用，從而促進(jìn)損傷恢復(fù)。

1．2．3 TGF-β與神經(jīng)系統(tǒng)

TGF-p對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用。TGF-β在體內(nèi)、體外均可提高神經(jīng)元的存活力，對(duì)運(yùn)動(dòng)、感覺神經(jīng)元及多巴胺能神經(jīng)元具有良好的神經(jīng)營養(yǎng)作用，保護(hù)因缺血、外傷、營養(yǎng)缺乏等受損的神經(jīng)元。

1．2．4 TGF-β與腦

TGF-β能影響腦，特別是影響自律神經(jīng)中樞使其機(jī)能低下，受TGF-β的影響，副交感神經(jīng)的節(jié)律發(fā)生紊亂，引起身體異常變化。

1．3 TGF-β作用的可能機(jī)制

TGF-β對(duì)細(xì)胞具有雙向調(diào)節(jié)作用，既可刺激細(xì)胞的增殖，又可刺激細(xì)胞的分化。由于TGF-β對(duì)ECM主要成分的表達(dá)具有誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)作用，因此TGF-β可能是通過ECM對(duì)細(xì)胞的雙向調(diào)節(jié)發(fā)揮作用的。TGF-β對(duì)ECM基因表達(dá)的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)機(jī)理尚未清楚，調(diào)節(jié)作用可能發(fā)生在ECM基因的轉(zhuǎn)錄水平或/和轉(zhuǎn)錄后水平。

2 TGF-β與運(yùn)動(dòng)性中樞疲勞

一般認(rèn)為，造成疲勞的物質(zhì)是在腦內(nèi)生成再對(duì)大腦發(fā)揮作用的。腦脊液是由腦室中的脈絡(luò)叢產(chǎn)生，腦內(nèi)物質(zhì)的活動(dòng)在某種程度上可以通過腦脊液反映。最新的研究發(fā)現(xiàn)，由于運(yùn)動(dòng)而疲勞的大鼠腦脊液內(nèi)，會(huì)產(chǎn)生一種降低自發(fā)性活動(dòng)行為的物質(zhì)－TGF-β，抑制腦中自發(fā)性活動(dòng)行為的產(chǎn)生，而在靜止的大鼠中不存在這種物質(zhì)。將TGF-β注入腦內(nèi)，大鼠自發(fā)性活動(dòng)量降低，且呈濃度依賴性，同時(shí)脂肪代謝上升。因此推測(cè)，運(yùn)動(dòng)可使TGF-β增加，產(chǎn)生疲勞感覺，抑制自發(fā)性活動(dòng)，所以推測(cè)TGF-β可能是導(dǎo)致中樞疲勞的主要機(jī)制。

2．1 TGF-B與中樞神經(jīng)遞質(zhì)

Newsholme等(1987年)首次提出了5－HT可能是中樞疲勞的調(diào)節(jié)物質(zhì)，之后不斷有研究證明運(yùn)動(dòng)對(duì)該遞質(zhì)的合成及轉(zhuǎn)換有明顯的影響，認(rèn)為長時(shí)間的運(yùn)動(dòng)使腦內(nèi)某些區(qū)域(主要是海馬和紋狀體)5－HT濃度升高。因?yàn)?－HT是一種抑制性遞質(zhì)，所以可以降低從中樞向外周發(fā)放的沖動(dòng)，從而導(dǎo)致中樞疲勞的產(chǎn)生，降低運(yùn)動(dòng)能力。

Arai等(2002年)研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠腦內(nèi)注入TGF-β后，觀察到神經(jīng)遞質(zhì)5－HT、多巴胺、去甲腎上腺素在細(xì)胞外液中的濃度發(fā)生了變化，分布于海馬的5－HT濃度增大，視床下部內(nèi)側(cè)核的5－HT及去甲腎上腺素濃度呈有意義的增大，表明神經(jīng)中樞遞質(zhì)的釋放受到TGF-β的影響。此外，TGF-β還能影響腦組織內(nèi)神經(jīng)傳遞物質(zhì)的代謝速度，對(duì)腦電圖產(chǎn)生影響。

這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腦內(nèi)的TGF-β會(huì)對(duì)神經(jīng)元發(fā)生作用，神經(jīng)元的活動(dòng)變化的話，它釋放的神經(jīng)遞質(zhì)也會(huì)隨之變化，在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)換腦的活動(dòng)的同時(shí)影響酶的活性及ATP再合成速率，從而使肌肉工作能力下降，導(dǎo)致疲勞的發(fā)生。

2．2 TGF-β與自發(fā)性活動(dòng)行為

TGF-β會(huì)影響小鼠的自發(fā)性活動(dòng)行為。研究人員將采得的由于運(yùn)動(dòng)而疲勞小鼠的腦脊髓液分為兩份，一部分用免疫前抗體處理作為對(duì)照組，另一部分用TGF-β抗體處理，然后注入大鼠腦內(nèi)，觀察對(duì)其自發(fā)活動(dòng)行為的影響。結(jié)果顯示，對(duì)照組的自發(fā)性活動(dòng)行為受到抑制，保持了原來疲勞小鼠腦脊液的活性；而用TGF-β抗體處理的組群，抑制自發(fā)性行動(dòng)的活性消失了。這個(gè)實(shí)驗(yàn)明確了由于運(yùn)動(dòng)而疲勞的小鼠腦內(nèi)，會(huì)產(chǎn)生一種降低自發(fā)性活動(dòng)行為的物質(zhì)——TGF-β，抑制腦中自發(fā)性活動(dòng)行為的產(chǎn)生，而在靜止的大鼠中不存在這種物質(zhì)。因此認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)可使腦內(nèi)TGF-β增加，產(chǎn)生疲勞感覺，抑制自發(fā)性活動(dòng)行為。

2．3 TGF-β與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度

Inoue等(1998，1999年)研究發(fā)現(xiàn)。運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的大小與腦脊液中TGF-β濃度以及抑制自發(fā)行動(dòng)活性相關(guān)聯(lián)，隨著運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的增大，小鼠腦脊液中TGF-β濃度也隨之增大，將其腦脊液注入大鼠，與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度相適應(yīng)，抑制自發(fā)性活動(dòng)行為的活性也增大。這表明正是由于TGF-β導(dǎo)致了疲勞的產(chǎn)生，從而使自發(fā)性活動(dòng)行為低下。

腎臟是TGF-β的重要靶器官，不同運(yùn)動(dòng)負(fù)荷會(huì)對(duì)大鼠腎組織TGF-β表達(dá)產(chǎn)生影響。姚俊等(2006年)研究表明，過度訓(xùn)練導(dǎo)致大鼠腎臟組織TGF-β表達(dá)量的顯著升高，說明大負(fù)荷的過度訓(xùn)練嚴(yán)重?fù)p害了大鼠腎單位的結(jié)構(gòu)、功能，致使腎小球?yàn)V過和腎小管重吸收功能的下降，即過度訓(xùn)練導(dǎo)致腎組織TGF-β的過度表達(dá)，是造成過度訓(xùn)練對(duì)腎臟組織超微結(jié)構(gòu)和功能損害的重要因素。

3 TGF-β與能量代謝

機(jī)體具有自身保護(hù)機(jī)制，當(dāng)由于運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致中樞疲勞發(fā)生時(shí)，機(jī)體會(huì)有意識(shí)地阻止運(yùn)動(dòng)的繼續(xù)進(jìn)行，但如果不能使運(yùn)動(dòng)停止的話就向盡可能減小對(duì)身體產(chǎn)生傷害的方向變化。也就是說必須調(diào)整代謝，朝著更適應(yīng)持久運(yùn)動(dòng)的方向變化。

TGF-β具有這樣的功能，當(dāng)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性疲勞時(shí)，TGF-β會(huì)盡可能地降低糖類物質(zhì)的消耗以避免能源物質(zhì)的枯竭，表明TGF-β與能量物質(zhì)動(dòng)員相關(guān)聯(lián)。這給我們一個(gè)非常有意義也非常合理的提示：與中樞疲勞的發(fā)生相關(guān)的某些腦內(nèi)物質(zhì)同時(shí)也與能量代謝相關(guān)，也就是說引起中樞疲勞的因子同時(shí)也可能變?yōu)檎{(diào)節(jié)代謝的因子。

3．1 TGF-β與呼吸商

機(jī)體代謝的方向常用呼吸商測(cè)定。腦內(nèi)注入TGF-β后，呼吸商低下，游離脂肪酸濃度增大，但血糖濃度并未呈現(xiàn)顯著差異；另外血液中胰島素、腎上腺素等激素濃度也沒未呈現(xiàn)顯著變化，所以可以推測(cè)TGF-β是通過自律神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用的。

實(shí)驗(yàn)觀察到盡管是在安靜狀態(tài)下，但小鼠腦內(nèi)注入TGF-β后，呼吸商低下，脂肪氧化的比例增大，但氧消耗量并未呈現(xiàn)有意義的變化。這表明，注入TGF-β影響的并不僅僅是自發(fā)性活動(dòng)行為，還能使脂肪酸代謝亢進(jìn)。

3．2 TGF-β與丙二酰CoA

Yamazaki等(2002)的研究顯示，注入TGF-β后盡管處于安靜狀態(tài)下，小鼠肝臟及骨骼肌內(nèi)丙二酰CoA的濃度比腦內(nèi)更低下。丙二酰CoA是脂肪酸代謝的關(guān)鍵物質(zhì)，在脂肪酸氧化的主要部位——肌肉及肝臟內(nèi)丙二酰CoA含量高的話，意味著細(xì)胞內(nèi)的能量水平高，脂肪酸的合成占優(yōu)勢(shì)；細(xì)胞內(nèi)脂肪酸代謝的方向，是由脂肪酸β－氧化的限速酶CPTI(肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶I)決定的，丙二酰CoA低下，說明cirri的活性增強(qiáng)，脂肪酸被轉(zhuǎn)運(yùn)入線粒體，氧化反應(yīng)的方向進(jìn)行。

研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，腓腸肌內(nèi)與脂代謝密切相關(guān)的脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性增大。LPL是另一調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶，其活性增大，有助于增強(qiáng)脂肪酸的氧化。

3．3 TGF-β與能量物質(zhì)的動(dòng)員

為了進(jìn)一步詳細(xì)研究TGF-β的作用機(jī)制，研究人員比較了用電刺激和給腦內(nèi)注入TGF-β對(duì)大鼠能量物質(zhì)動(dòng)員的影響。Mizunoya等實(shí)驗(yàn)證明，用2Hz的電刺激引起肌肉較弱收縮的情況下，可以觀察到作為與糖類物質(zhì)關(guān)聯(lián)的能源物質(zhì)——葡萄糖和乳酸，在收縮開始初期乳酸從骨骼肌釋放出來，在肝臟則出現(xiàn)乳酸的蓄積和葡萄糖的釋放；與此相對(duì)應(yīng)，在下肢雖然有脂肪酸的釋放，但這一變化是在電刺激開始20分鐘后，與糖類關(guān)聯(lián)物質(zhì)相比其變化要延遲。另外從實(shí)驗(yàn)還觀察到。在同一個(gè)體脂肪酸的不完全代謝產(chǎn)物酮體在肝靜脈內(nèi)的濃度一旦減少，馬上就會(huì)返回到收縮前的值，這一現(xiàn)象顯示了肝臟內(nèi)的脂肪代謝在運(yùn)動(dòng)開始初期就受到了抑制，其變化過程與運(yùn)動(dòng)時(shí)能量物質(zhì)的動(dòng)員的情況保持一致。

另一方面，通過實(shí)驗(yàn)也明確了腦內(nèi)注入TGF-β對(duì)糖類物質(zhì)的濃度完全沒有影響，但與此相對(duì)，很快在下肢會(huì)出現(xiàn)脂肪酸的釋放以及在肝臟有酮體的釋放。

用電刺激引起肌肉收縮，腦脊液中TGF-β在很短的時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)增多現(xiàn)象，顯示了腦內(nèi)TGF-β主要與脂肪酸代謝亢進(jìn)相關(guān)聯(lián)，特別是運(yùn)動(dòng)時(shí)脂肪酸的動(dòng)員及促進(jìn)它的氧化等方面。通常情況下從運(yùn)動(dòng)開始到脂肪酸代謝亢進(jìn)這兩個(gè)過程之間是有一定時(shí)間間隔的，但是實(shí)驗(yàn)顯示注入TGF－β后很快出現(xiàn)了脂肪酸及酮體的釋放，這點(diǎn)至關(guān)非常重要，因?yàn)樗赡茱@示了運(yùn)動(dòng)時(shí)能量代謝的中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制的一端。

4 展望

目前普遍認(rèn)為疲勞的產(chǎn)生是由于5－HT等物質(zhì)在腦內(nèi)增多造成的，但是根據(jù)對(duì)TGF-β的最新研究，我們是否可以認(rèn)為，5－HT并非導(dǎo)致疲勞的根本機(jī)制，而是由于腦內(nèi)TGF-β的變化引起了5－HT的變化，從而導(dǎo)致疲勞發(fā)生的呢?

不僅運(yùn)動(dòng)能使TGF-β增多，感染、應(yīng)激反應(yīng)(精神緊張)等也能使它增多，另外有報(bào)道在CFS(慢性疲勞癥候群)患者的腦脊液中也有增多，所以推測(cè)它與中樞性疲勞有緊密的關(guān)聯(lián)。

疲勞的復(fù)雜性和腦的復(fù)雜性決定了要想詳細(xì)的理解中樞疲勞是十分困難的，神經(jīng)遞質(zhì)的變化、腦能量代謝的變化都對(duì)中樞疲勞的發(fā)展起到了重要作用。對(duì)TGF-β的不斷深入研究，不但有助于闡明運(yùn)動(dòng)性中樞疲勞發(fā)生的機(jī)制，更重要的是可以幫助我們開拓思路，探索延緩運(yùn)動(dòng)性疲勞的方法及促進(jìn)疲勞消除的有效途徑。現(xiàn)在國外已有學(xué)者開始研究利用外源性的TGF-β進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，以延緩和消除運(yùn)動(dòng)疲勞的發(fā)生，隨著對(duì)中樞疲勞機(jī)制的深入研究，延緩中樞疲勞的措施也將成為另一個(gè)研究熱點(diǎn)。