自乳化釋藥系統研究進展

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)01-0031-04

自乳化釋藥系統(self-emulsifying drug delivery systems， SEDDS)是由油相、表面活性劑(surfactant，SA)、助表面活性劑(cosurfactant，CoSA)組成的固體或液體制劑，其基本特征是可在胃腸道內或環境溫度適宜(通常指37 ℃)及溫和攪拌的情況下，自發乳化成粒徑為5 μm左右的乳劑［1］。當含親水性表面活性劑(HLB>12)較高(＞40%)或同時使用助表面活性劑時，在輕微攪動下，可制得精細的乳劑(粒徑＜100 nm)，則被稱為自微乳化釋藥系統(self-micro-emulsifying drug delivery systems ， SMEDDS) ［1］。本文就SEDDS研究進展作一綜述。

1 SEDDS特點

SEDDS制劑可提高難溶性藥物和脂溶性藥物的溶解度，促進藥物的吸收速度和程度，提高藥物的生物利用度，還可避免水不穩定性藥物的水解及藥物對胃腸的不良刺激［2］，SEDDS服用方便，制備簡單，適合大規模生產［3］。SMEDDS適宜用作親脂性、溶解度低、難吸收、易水解藥物的載體。由于在制備過程中可避免光照或可在體系中加入抗氧劑，因而SMEDDS也可作為需避光或易氧化藥物的載體［4］。載藥SMEDDS口服后在生理體溫和胃腸道蠕動作用下，遇胃腸液自發分散成O/W型、粒徑小于100 nm的載藥乳液，在胃腸道均勻、快速分布，增加了藥物的溶解度。

2 SEDDS口服吸收機理

胃腸道消化運動提供了體內自乳化所需的攪動，因此SEDDS在與胃腸液接觸時可形成微小的乳滴。有利于提高生物利用度的機理大致包括以下幾點:1）提高了藥物溶解度并改善了藥物溶出。2）在胃腸液稀釋下分散形成精細的乳劑，具有較大的界面積。3）因其表面張力較低而易于通過胃腸壁的水化層，使藥物能直接和胃腸上皮細胞接觸，增加了對上皮細胞的穿透性，促進了藥物吸收。4）微乳可經淋巴管吸收，從而克服了首過效應以及大分子通過胃腸道上皮的障礙。

3 形成機制

3.1 負表面張力

在SMEDDS中，隨著表面活性劑濃度的增加，油、水界面張力逐漸降低，當達到一定濃度時，由于助乳化劑的存在，產生混合吸附，出現負的界面張力，從而使油、水界面自發分散成微細液滴，以增加總表面積達到熱力學平衡［5］。

3.2 界面膜-液晶體的形成

SMEDDS的自乳化難易程度與水形成液晶體的難易有關［6］。在水中加入二元混合物(油/非離子表面活性劑或助乳化劑)后，能在油、水兩相之間進行分配，促使乳化劑在油水之間形成穩定的單分子界面膜;水能穿透界面而溶解于油相中，這一過程持續進行直至在界面達到溶解極限，水進一步穿透就會形成液晶體;最后，靠近界面的物質都成為液晶體，表面活性劑的濃度決定最終形成液晶體的量，液晶體一旦形成后，水就向溶液內核快速穿透，在輕微攪拌下，引起界面破裂并形成細小乳滴。

3.3 增溶作用

Shinoda等［7］提出的增溶理論認為:在SMEDDS中，隨著表面活性劑濃度的增加，大量的膠束對油或水產生增溶作用，油或水進入膠束內部使膠束發生溶脹，從而形成精細分散的液滴。增溶作用是微乳自發形成的主要原因之一。

4 處方組成

作為藥物載體，SMEDDS的所有輔料成分應無毒、無刺激性，不影響主藥的藥效和穩定性等。在這一體系中，關鍵是根據SMEDDS的形成機制，結合藥物的特點，來尋找合適的油相，表面活性劑和助乳化劑及其比例。在選定油相、表面活性劑和助乳化劑后，通常采用偽三元相圖進行處方優化，以確定最佳比例和微乳區域［8］。4.1 油相

油是SEDDS處方中最重要的輔料之一，油相在SEDDS中的質量分數一般為35%~70%，要求其安全、穩定，能以較少的用量溶解處方量的藥物，即使在低溫貯藏條件下也不會有藥物析出，且遇水時易在處方中表面活性劑作用下乳化。常用的油相多為植物油(如蓖麻油、豆油、花生油、橄欖油等)和脂肪酸酯類。食用油可作為“天然”的脂類材料，具有安全的優點，但其溶解藥物的能力和自乳化能力都有限。經修飾和水解的植物油，具有高度的流動性、良好的溶解性和自乳化能力。脂肪酸酯類流動性、溶解性和自乳化性較好，常用的有油酸正丁酯、亞油酸乙酯、月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯(IPM)以及中鏈脂肪酸三酰甘油(C8~C10，MCT)，如辛酸/癸酸三酰甘油(商品名:Captex355，Miglyol812)及長鏈脂肪酸三酰甘油(C18)，如油酸/亞油酸/亞麻酸三酰甘油等。目前常采用長鏈和中鏈不同飽和度的甘油三酯油類來設計自乳化劑型，聚乙二醇甘油酯類(labrafils)具有類似表面活性劑的兩親性，易乳化。在三酰甘油中，溶解度好的藥物更易通過淋巴途徑吸收，可降低藥物的首過效應。

Malcolmson等［9］考察了不同油相對藥物的增溶作用，發現藥物在微乳中溶解度的增加與其在單純油相中的溶解度不相關，相對分子質量小的油，與助乳化劑一樣，易插入表面活性劑的界面單分子層，引起所謂的稀釋效應。

4.2 表面活性劑

SEDDS一般采用高HLB(一般為9~20)的非離子乳化劑。非離子乳化劑比離子乳化劑毒性低， 在溶液中比較穩定，不受強電解質、無機鹽類和酸、堿的影響，與其它類型表面活性劑的相容性好，溶血作用小，能與大多數藥物配伍，僅引起胃腸道壁滲透性的可逆性轉變。SEDDS要在胃腸道內自乳化并維持乳劑狀態，處方內必須有30%~60%的乳化劑，但大量的乳化劑可能會刺激胃腸道，所以應充分考慮乳化劑的安全性。

高HLB值乳化劑因具有強親水性，可較快形成O/W乳滴，使自乳化液在水中迅速擴散，而且增加了疏水性藥物的溶解量，同時乳化劑是雙親性的，本身也能溶解相對大量的疏水性藥物，可防止藥物在胃腸道內沉積和延長藥物分子的溶解狀態，這對藥物的有效吸收非常重要。當乳化劑含量高到一定程度的時候，將會使自微乳化體系形成［10］。

最常采用的SA有聚山梨酯80、聚氧乙烯油酸酯、不同種類的液體或固體乙氧基聚氧乙烯甘油酯，還有液態卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8C10聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯等。用目測評估的方法，Pouton［11］對一系列工業用非離子型表面活性劑做了篩選，評估與中鏈和長鏈三酰甘油產生自乳化的能力。結果顯示，含大量不飽和酰基鏈的表面活性劑最有效，而尤以HLB值大約為11的油酸酯效果最好。天然乳化劑的自乳化能力有限，但口服安全性高［12］。Lawren等［13］嘗試用共溶劑以減少乳化劑的用量，雖然能降低表面張力，穩定乳化體系，但是小分子醇的揮發常常會引起相行為的變化，以至出現相分離和藥物沉淀等。Li等［14］采用混合表面活性劑取得了較好的效果，能減小粒徑增加載藥量，提高體系的穩定性。 

4．3 助表面活性劑

SEDDS中的助表面活性劑可以輔助溶解藥物，降低表面張力，增加界面膜流動性，調節HLB值，并起到助乳化作用。助表面活性劑分子可嵌入表面活性劑分子中，共同形成微乳的界面膜，形成的微乳乳滴直徑可小于100 nm。目前采用的助乳化劑多為中、短鏈醇，如乙醇、丙二醇、Transcutol等。一般認為，碳鏈較短的助乳化劑被吸附于表面活性劑極性端一側，碳鏈較長的助乳化劑則嵌入在表面活性劑的碳鏈中間。助乳化劑鏈的長短對助乳化效果有一定的影響:直鏈優于支鏈，長鏈優于短鏈;當助乳化劑鏈長達到表面活性劑碳鏈的鏈長時，其效果最佳［15］。需要注意的是，自乳化釋藥系統最終常制成軟膠囊或硬膠囊劑，如果含有乙醇及其他揮發性成分，則這些物質可能會穿透囊殼，降低制劑的溶解力，導致親脂性藥物沉淀，但如果選用無醇處方，又可能降低對那些親脂性藥物的溶解力，因此需要作綜合考慮。

4.4 藥物

SEDDS中的藥物為難溶性或脂溶性藥物，要求藥物在油溶液或油和表面活性劑復合系統中性質穩定。藥物對自乳化系統的影響程度因藥物的性質而異，可能會改變油與表面活性劑的最佳比例，所以必須進行處方前溶解度實驗和相圖考察。如果藥物能和水分子競爭表面活性劑的乙氧基鏈的氫鍵結合作用，則該藥物包合在SEDDS中就會影響其自乳化效果。如果藥物疏水性很強，不太可能和表面活性劑發生作用，則即使在較高濃度下，對SEDDS影響也很小或幾乎沒有。處方越復雜，得到的乳劑粒徑可能會越小，但自乳化也就越容易受到藥物影響［11］。

5 SEDDS的生物藥劑學性質

5.1 SEDDS的藥物吸收

許多動物生物利用度研究表明，脂溶性藥物當以水包油乳劑給藥時易吸收，然而物理穩定性差，且需一次口服較大體積，其應用受到明顯限制。SEDDS物理穩定性好且體積小，是比乳劑更好的口服給藥形式。SEDDS可以提高難溶性藥物的吸收率， Win54954的SEDDS劑型血藥濃度遠高于其聚乙二醇分散劑型，萘衍生物R015-0778的SEDDS的生物利用度至少比其它口服劑型高3倍［16］，在HIV感染的病人使用多劑量HIV蛋白酶抑制劑SC-52151的研究中，發現服用其SEDDS比用相應酏劑的Cmin和Cmax更高。

5.2 乳化劑對吸收的影響

高乳化性能的乳化劑可以把油相乳化成更小的乳滴，從而可以提高藥物的生物利用度。當處方中使用水溶性或非水溶性的乳化劑和助乳化劑時，藥物的生物利用度有差異。是因水溶性的乳化劑對藥物的溶解能力有限，易導致SEDDS中的藥物在胃腸道內沉積，而使生物利用度降低。用相對親油的乳化劑，可減少藥物擴散至水相，藥物不易沉淀，從而提高生物利用度。

5.3 油相對吸收的影響

油相載體對藥物藥動學參數的影響，可從油相成分和載體效率兩方面考慮。油相對口服藥物生物利用度的影響非常復雜，是胃空速率的下降、藥物溶出的改變和在小腸液中的溶解以及促進高脂溶性藥物的脂蛋白形成等其它因素如甘油三酯的酸鏈長度、飽和度、脂質的體積等都有可能影響藥物的吸收。

5.4 藥物釋放

SEDDS進入胃腸道后，先自乳化成乳滴。乳劑微粒在胃腸道內結構會改變或被破壞［17］，形成的微米級或納米級微粒能滲透進入胃腸道的黏膜層，經消化的油滴滲透進入血液循環［18］。當藥物進入小腸后，大乳滴被膽鹽溶血卵磷脂乳化到平均粒徑為0.5~1.0μm的較小乳滴，并進一步被胰脂肪酶代謝成分散的油滴碎片并形成膽鹽的混合膠束。然而，混合膠束和微乳能滲進水層和黏液層，通過以下某種或多種方式吸收:胞飲作用、擴散、細胞內吞，SMEDDS比SEDDS的吸收更好。SEDDS的有效藥物釋放由兩個因素控制，即乳滴粒徑和極性，粒徑是最主要的因素，乳滴極性由油和乳化劑決定，對于水包油微乳的釋放，油相的極性并不是一個重要因素。處方中多余的乳化劑對藥物的增溶也能促進藥物在消化道中的分散，但微乳中含藥量依賴于藥物在油中的溶解度。

5.5 正電荷SEDDS

正電荷處方與負電荷處方的區別在于其能同胃腸道環境的生物膜相互作用，胃腸上皮細胞屬負電性。Gershanik等的最近研究表明，SEDDS自乳化后的正電荷乳劑微粒能同Caco-2細胞和小腸上皮黏液表層產生靜電作用。這種處方會提高黃體酮的口服生物利用度，并能提高環孢素A的血漿濃度。

6 體內外評價

體內評價有以下幾個指標：自乳化速度；乳劑粒徑；乳劑粒子極性；假三元相圖；藥物的釋放速率。

SMEDDS的體內行為可用其體內藥動學參數進行評價［19］。通過禁食或進食試驗可評價食物和胃腸道運動對SMEDDS中藥物吸收的影響，而結扎或未結扎膽管的大鼠在體小腸吸收實驗可用于評價膽汁對小腸吸收該系統中藥物的影響。在藥物進入體內后的一定時間點取樣，用NaOH滴定法測定脂解出的游離脂肪酸，可定量獲得消化動力學數據，脂類物質超速離心后獲得的各種脂肪酸片段可以幫助判斷藥物代謝物，由此來推斷藥物在脂解后的變化。

7 應用與展望

目前SEDDS已用于各類藥物，如局部麻醉藥(利多卡因);抗菌藥(諾氟沙星);抗癌藥(5-氟尿嘧啶、紫杉醇);非甾體抗炎藥(吲哚美辛);β-受體阻斷劑(噻嗎洛爾);膽堿酶阻斷劑(毒扁豆堿);抗凝血劑(肝磷脂);支氣管擴張劑(茶堿);降脂藥(安妥明);激素(黃體酮);免疫抑制劑(環孢素);維生素(維生素A、維生素E);酶類及胰島素、生長激素抑制素、降鈣素等。SEDDS對提高弱水溶性脂溶性藥物生物利用度來說是一種很有前途的載體系統，各種性能都優于乳劑，同時形式多樣，設計者有多種可能的處方選擇［20］。針對SEDDS中所使用表面活性劑和助表面活性劑會產生細胞毒性的特點，當前研究重點是開發高效低毒的產品，特別是新型注射用表面活性劑，對于研究注射用SEDDS顯得非常重要。SEDDS固體制劑的研究，采用改良的三元相圖法研究乳劑形成條件，建立體外方法考察SEDDS口服后體內變化過程等，也將成為今后研究的重點方向。國外已有Sandim-muneOR、SandimmuneNeoralOR(環孢素A)、NorvirOR(利托那韋)和FortovaseOR(沙奎那韋)等產品上市。隨著研究工作的不斷深入，將有中藥SEDDS產品上市。然而，處方的多樣性對SEDDS性質的影響，如微粒結構、粒徑、微粒表面電荷、體內行為等仍然不很清楚，尚需要進一步研究。

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(收稿日期：2007-07-17)