消化性潰瘍藥物的臨床應用和研發進展

消化性潰瘍作為一種常見的多發病，是主要發生在胃及十二指腸的慢性潰瘍。發病初期的癥狀與功能性消化不良相似，之后嚴重者出現腹痛、黑便和嘔血等。其具體的發病機理還在研究討論中，目前認為它與導致潰瘍的攻擊因子和黏膜的防御因子失去平衡有關。攻擊因子包括胃酸、胃蛋白酶、反流的膽汁等；防御因子包括黏膜屏障、黏膜修復功能等。造成消化道潰瘍的因素主要有工作緊張、疲勞、飲食沒有規律、服用過多刺激腸胃道的藥物、不良生活習慣和負性心理狀態等。

流行病學調查表明，人口中約有10%在其一生中患過消化性潰瘍。消化性潰瘍發病率在不同時期、不同國家存在差異，同一國家的不同地區也有差別。其原因尚未完全明了，可能與種族、遺傳、地理環境氣候以及飲食習慣等因素有關，通常發病率占人口的10％～20％。據統計，我國的發病率約為10％，其中經濟發達地區大城市的患病人數明顯多于農村。

目前，隨著我國社會發展，環境變遷，人口結構以及人們生活方式的變化，主要因吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激等引起的消化性潰瘍發病率逐漸上升。而另一方面，由于生活壓力、工作原因而產生的食無定時、食無規律等引起的消化性潰瘍發病率也在不斷增長，因此有必要了解消化性潰瘍藥品的臨床應用現狀和研發進展情況。

1 目前治療消化性潰瘍藥品

目前臨床應用的治療消化性潰瘍藥品有質子泵抑制劑、H₂受體拮抗劑、黏膜保護劑和抗酸劑四大類。

1.1 質子泵抑制劑

質子泵抑制劑的主要機理是阻斷胃壁細胞內質子泵驅動細胞內氫離子與小管內鉀離子交換，從而阻止胃酸分泌的通道。其特點為作用快、持續時間長、抑酸效果好。

奧美拉唑是該類藥物的第一代產品，能抑制胃酸分泌，在胃內一定程度上抑制幽門螺旋桿菌增長，增強胃、十二指腸黏膜保護屏障。該產品于1987年在瑞典上市，目前在我國廣泛應用。

蘭索拉唑為第二代質子泵抑制劑，于1995年在日本上市。該品種在抑酸、細胞保護和促進潰瘍愈合方面的效果優于奧美拉唑。

泮托拉唑和雷貝拉唑為第三代質子泵抑制劑。前者于1997年在南非上市，該產品在弱酸條件下比奧美拉唑和蘭索拉唑穩定，與細胞色素P450的抑制作用相比不影響其他藥物在肝內的代謝。后者于1999年在美國上市，可通過與氫離子鉀離子酶部分可逆地結合，起到抑制胃酸分泌的作用。該品是目前唯一一種可逆性PPI。臨床使用證明抑制氫離子鉀離子酶和胃酸分泌方面比奧美拉唑效果明顯，起效快速，而且對于治療消化性潰瘍引起的疼痛和抑制幽門螺旋桿菌方面都優于奧美拉唑，在體外，其抗分泌活性比奧美拉唑強2～10倍。

艾美拉唑于2000年在瑞典上市，是奧美拉唑的S-異構體，系壁細胞質子泵的特異性抑制劑。是目前唯一一個異構體質子泵抑制劑。該藥進入體內后起效迅速，可使胃內pH很快達到4以上，抑酸療效持續時間更久且用藥量更小。更適合治療胃食管反流。

1.2 H₂受體拮抗劑

組胺H₂受體拮抗劑位于胃壁細胞底側膜上，受體活化后通過胞內第二信使活化壁細胞氫離子鉀離子酶，分泌胃酸，而本類藥物則能通過阻斷H₂受體拮抗劑，從而抑制胃酸分泌。在質子泵抑制劑上市前，本類藥物是抗消化性潰瘍的主要藥物。

西咪替丁是1975年上市的第一代H₂受體拮抗劑，由于副作用多且停藥后復發幾率較高，現已退為二線產品。

雷尼替丁為第二代H₂受體拮抗劑，其作用比西咪替丁強5～8倍，臨床用于治療胃食管反流炎、病理性胃酸過多癥等，對胃及十二指腸潰瘍癥和肥大細胞增多癥具有較好的效果。

法莫替丁被認為是最有效的高度選擇性H₂受體拮抗劑，是世界最暢銷的藥物之一。它的作用強度比西咪替丁大30～100倍，比雷尼替丁大6～10倍，作用時間更長，持續藥效時間達到12 h。

尼扎替丁是由美國禮來公司研究開發，其化學結構由雷尼替丁的側鏈和法莫替丁母環拼合而成。藥效強度比西咪替丁更強，而比法莫替丁弱。在潰瘍愈合方面與雷尼替丁相似，在疼痛緩解方面則優于雷尼替丁。在不良反應方面，實驗顯示與雷尼替丁差不多。

1.3 黏膜保護劑

加強胃黏膜防御功能，能對潰瘍的愈合起到積極作用。本類的代表藥物有：前列腺素類藥、替普瑞酮、硫酸鋁等。

前列腺素類藥能與細胞膜上的特異性受體結合，阻斷胃酸的分泌。代表藥物有羅沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奧諾前列素等。前列腺素類藥尤其適用于非甾體抗炎藥所致的潰瘍或應激性潰瘍。

替普瑞酮是直接增加黏液分泌和促進細胞再生的新型胃黏膜保護劑，促進胃黏液的分泌，維持黏液和流水層的正常結構和功能，促進黏膜上皮細胞的復制能力，從而減輕胃黏膜的受損，并可使已受損的胃黏膜甚至潰瘍得以恢復。對胃黏膜起直接保護作用。臨床中可用于治療消化性潰瘍、慢性胃炎、NSAID誘發的胃黏膜損傷等。

硫酸鋁能與潰瘍面上帶正電荷的蛋白質結合，形成保護性屏障，吸附膽鹽和膽汁酸，阻止胃酸、胃蛋白酶的侵蝕。同時硫酸鋁能增加胃腸道黏液和碳酸氫鹽的分泌，抑制酸的彌散，降低胃液中胃蛋白酶濃度并抑制其活性。另外，在根除幽門螺旋桿菌治療時，硫酸鋁能延遲胃腸道對抗生素的清除并抑制抗生素的吸收及降解，使得抗生素濃度增加，并與抗生素形成復合物直接聚集在幽門螺旋桿菌表面，從而增加幽門螺旋桿菌的根除率。

鉍劑是近年來備受重視的胃黏膜保護劑，常見藥物有：膠體果膠鉍、枸櫞酸鉍雷尼替丁等。鉍劑毒副反應低，不影響肝、腎及神經系統，但服藥期間可能出現大便呈黑褐色的情況。

1.4 抗酸劑

抗酸劑多為堿性物質，主要作用機理是中和胃酸，減少和緩解胃酸對胃的刺激。因為不是從根本上控制胃酸對胃的刺激，也不是從根本上控制胃酸分泌，所以它只是治標不治本的藥物。由于抗酸劑通常還含有其他離子(如鈉、鎂、鋁、鈣等)，所以長期服用或使用不當，會出現代謝性堿中毒、便秘、腹瀉等不良反應。代表藥物有鋁碳酸鎂、碳酸鈣等。

2 研發進展

2.1 目前制劑的新劑型

2.1.1 H₂受體拮抗劑

雷尼替丁口服液：美國FDA于2007年2月批準Actavis公司通用名雷尼替丁口服液上市，作為首家申報的公司享有180天的市場獨占期。該藥為GSK公司的Zantac糖漿的仿制藥，劑量為15 mg/mL，用于治療胃潰瘍、胃食管反流。作為口服劑型，具有藥物分散度大、吸收快、藥效發揮迅速的特點。目前國內僅有兩家企業獲得雷尼替丁口服液的生產批文，劑型主要以注射劑和膠囊為主。

法莫替丁口腔速崩片：日本山之內公司開發了10 mg、20 mg的法莫替丁口腔速崩片。口腔速崩片不用吞咽和咀 嚼，而是置舌上有水或無水讓其崩解成顆粒后吞下，片劑完全崩解不超過1 min。臨床試驗證明，其治療功效與普通片相同。

2.1.2 質因泵抑制劑

速釋奧美拉唑制劑：速釋奧美拉唑制劑包括含碳酸氫鈉的口服懸浮液干粉劑，由Santarus公司開發，商品名為Acitrel，Zegerid，已在美國上市。2005年4月和5月Santarus公司又向FDA分別提出本品膠囊劑和咀嚼片劑的新藥申請，用于治療需快速起效和持續起效的患者包括兒童。

Zegerid是FDA批準的第一個可用于降低上消化道出血的藥物，有含奧美拉唑20或40 mg兩種包裝規格(均分別含1 680 mg碳酸氫鈉)。實驗表明，同泮托拉唑相比，Zegerid抑酸能力強，有明顯長時間的抑酸作用，夜間的抑酸作用更強，反酸少。本品在預防上胃腸道出血方面的有效性像靜脈給予西咪替丁一樣有效。

泮托拉唑緩釋劑型：美國FDA已正式批準Teva公司上市通用名泮托拉唑緩釋片(20 mg、40 mg)，用于治療胃食管反流疾病的腐蝕性食管炎。

美國FDA于2007年11月批準Protonix(泮托拉唑鈉)緩釋口服混懸劑上市，規格為40 mg。該劑型的推出將給那些不能吞食藥片的兒童提供一種方便有效的、用于治療腐蝕性胃食管反流疾病的藥物。

蘭索拉唑新劑型：日本武田制藥現已在日本上市了規格為30 mg的蘭索拉唑注射劑(Takepron IV)，作為現在已上市的口服劑型的補充劑型使用，可用于治療胃潰瘍出血癥狀、十二指腸潰瘍、急性應急性潰瘍、急性胃黏膜病變，對于那些不能服用口服藥物的患者尤為適用。武田公司還開發了蘭索拉唑速效口崩片。

2.2 目前已上市的聯合用藥品種

由于質子泵抑制劑只能間接抑制幽門螺旋桿菌，而幽門螺旋桿菌又是消化性潰瘍發病的主要病因，所以近年來一個新興的研究方向是抑酸藥聯合其他藥物(如抗生素、胸腺蛋白等)，希望能在治療潰瘍的同時對幽門螺旋桿菌起作用，并提高潰瘍愈合率。

2.2.1 抑酸藥+抗生素

抑酸藥聯合抗生素是現在臨床研究最多的聯合療法，其中抑酸藥以質子泵抑制劑為主。由于質子泵抑制劑本身已有多種藥品，再加上抗生素種類繁多，抗菌性和耐藥性都不盡相同，所以兩種藥物之間如何搭配才達到最好效果，需要大量的臨床研究。另外有研究發現，三種藥物聯合使用比兩種藥物聯合使用更能達到療效。

有研究推薦的三聯療法是抑酸藥+兩種抗生素(即克拉霉素、阿莫西林或硝基咪唑類的任何兩種)。此方案副作用小，耐受性好，幽門螺旋桿菌根除率達90％以上。

2.2.2 抑酸藥+茶色素

有研究表明，消化性潰瘍的發生與胃及十二指腸黏膜下小動脈痙攣以及毛細血管內微血栓形成有關，導致組織缺血缺氧，進而黏膜保護作用下降及喪失，反流，局部壞死，出現潰瘍。因此，在抑酸的同時改善黏膜血供及微循環，增強黏膜保護作用，是治療消化性潰瘍的新措施。

茶色素能改善微循環，其治療消化性潰瘍的機理是能改善胃及十二指腸黏膜血供和微循環，增強黏膜保護作用，促進潰瘍愈合。若與抑酸藥合用，則對治療一些難治性潰瘍及縮短療程有益。

2.2.3 抑酸藥+胸腺蛋白

胸腺蛋白是近年來研制出來的新型促潰瘍愈合藥，它能直接促進胃腸黏膜上皮細胞、成纖維細胞的再修復，增加胃黏膜細胞H+K+ATP酶的活力，提高胃黏膜對幽門螺旋桿菌的抵抗。在常規用藥(奧美拉唑、麥滋林)4 wk，對潰瘍仍未愈合或潰瘍復發的病人口服胸腺蛋白治療中發現，其愈合率可達74％。這說明質子泵抑制劑聯合口服胸腺蛋白，能促進潰瘍愈合。

2.3 尚未在國內上市的質子泵抑制劑

依索拉唑：2000年面市的依索拉唑(esomeprazole)作用較奧美拉唑強60%，對胃酸的持續控制和維持胃內酸度大于4的時間更長，是迄今控制胃酸的最強的質子泵抑制劑。

萊米諾拉唑：2000年在日本上市的萊米諾拉唑(leminoprazole)，是一種既抗胃酸又兼具保護胃黏膜的新藥，動物試驗顯示，它可提高胃凝膠層黏蛋白的生物合成，并刺激胃黏膜的前列腺素的生物合成，抑制胃黏膜血管通透性的增加，并促進胃液的分泌。

雷米拉唑：雷米拉唑(1eminoprazole)是日本化學制藥公司開發的新品種，本品的許可證已轉讓給杏林公司并已在日本開發上市，商品名：Leminon。該品種既可抑制組胺、卡巴膽堿及胃泌素和db-cAMP誘發的泌酸作用，又可增強胃黏膜液分泌和前列腺素的生物合成及蛋白的合成，對細胞和食管黏膜有保護作用。此外，該品種還能抗幽門螺旋桿菌活性，MIC為12．5～50μg／mL。

泰妥拉唑：泰妥拉唑(tenatoprazole，代號：Tu-199)是日本東京田邊公司研究的新品種，并與北陸公司共同開發，商品名：Protop。三菱-東京制藥有限公司也巳提出上市申請，商品名：Ulsacare，用于治療十二指腸潰瘍。法國Negma公司從三菱公司獲得許可，2004年在日本上市。

本品也是一個可逆性PPI，其抗泌酸作用和抗潰瘍作用均優于奧美拉唑和蘭索拉唑，同埃索拉唑相比，泰妥拉唑半衰期長，血藥濃度高，抑酸作用時間更長，夜間的抑酸作用明顯強，較短時間的夜間酸反跳。安全性更高，毒性更小。副作用發生率與奧美拉唑無顯著性差異。

依拉普拉唑(ilaprazole)：TAP制藥公司是一家由美國主要制藥商Abbott公司和日本的武田制藥公司合資的企業，該公司與韓國llyang制藥公司簽署了一項協議，開發和營銷一種治療胃潰瘍的藥物依拉普拉唑，該藥2006年在加拿大進行的Ⅱ期臨床研究表明，本品的有效性為奧美拉唑的4倍。目前可能已在韓國上市。

2.4 新機理制劑——鉀離子競爭型酸抑制劑

鉀離子競爭型酸抑制劑是一類抑制K+進入壁細胞交換H+的新藥。正在研發的新藥包括Revaprazan、Soraprazan等，其共同特點是能與鉀離子競爭性結合質子泵上的鉀離子結合位點，從而阻斷胃酸分泌。

鉀離子競爭性抑制劑的最主要和重要的優勢是：1)起效迅速，一般在1 h左右即能達到血藥濃度峰值。這是其較為突出的特點，而且在滿足治療需求和控制患者胃腸道出血方面，也具有重要的臨床意義。2)藥效與口服劑量呈線性關系，意味著可通過調節藥物劑量以提供最佳的胃酸控制水平，從而滿足不同患者的個體化治療。

Revaprazan：Revaprazan是韓國Yuhan公司研發的新型可逆性質子泵抑制劑，本品許可證已轉讓給GlaxoSmithKline公司，在韓國已完成本品治療胃十二指腸潰瘍、功能性消化不良和胃食管反流性疾病的II期臨床研究。該品對H+K+ATP酶的選擇性比Na+／K+ATP酶高100倍以上，因此該產品對機體生理功能影響小。

Soraprazan：Altana公司正在開發中的產品，用于治療酸誘發的胃腸疾病包括胃食管反流性疾病，本品不同于傳統的質于泵抑制劑，具有起效快的特點，目前正處在Ⅱ期臨床研究階段。

(收稿日期：2007-12-28)