白色念珠菌免疫學方面的研究進展

［摘 要］白色念珠菌是寄生在健康宿主皮膚、粘膜的條件致病菌，它可以作為機會病原體在人體免疫能力下降和正常菌群失調時，引起淺層感染和系統感染。白色念珠菌得不到控制的主要原因是缺乏有效的早期診斷、治療和預防的方法。臨床上采用多粘菌素B和吡唑類化學藥物對患者進行治療，但是耐藥性的病例在不斷增加。早期檢測出白色念珠菌的感染，在患者進入免疫抑制狀態前通過疫苗來增強機體免疫力具有重要意義。

［關鍵詞］白色念珠菌 體液免疫 細胞免疫

［中圖分類號］R18 ［文獻標識碼］A ［文章編號］1009－5489(2008)11－0228－02

一、白色念珠菌的感染

白色念珠菌屬于真菌界、半知菌亞門、芽胞菌綱、隱球酵母目、隱球酵母科、念珠菌屬。有完整的核和細胞壁，本菌細胞呈球形、橢圓形、圓筒形、長條形，有時為不規則形，革蘭氏染色陽性，通過發芽而繁殖。

白色念珠菌的主要特點之一是二形性，即具有由單細胞轉變為菌絲型的能力。這被認為是菌體對某一環境條件的反應，例如，溫度、PH值，正是這種變化使得這種真菌能夠侵入組織，使其具有治病性。白色念珠菌表達一些使生物體發病的致病因素，這些因素包括宿主識別生物分子(粘附)、形態學的改變(單細胞形式轉變為絲狀形式)以及天冬氨酸蛋白酶和磷脂酶對他的影響。表型的變化伴隨基因表達、形態學和與組織親和力的變化。基因表達變化的結果使微生物適應了宿主的環境條件。粘附是白色念珠菌侵入有機體的第一步。白色念珠菌的致病性與其同各種細胞的粘附能力有關，白色念珠菌具有結合在宿主表面的能力，他可以與宿主的上皮細胞、內皮細胞、血小板、中性粒細胞結合，粘附是其致病性的主要原因之一。

白色念珠菌廣泛寄居于健康宿主皮膚、消化道、呼吸道和泌尿生殖道表面，是人體的正常菌群，也是種常見的條件致病菌。正常情況下，白色念珠菌與人體皮膚粘膜表面的其他正常菌群相互抑制、相互制約，并在人體免疫系統的限制下，不引起機體治病。但當白色念珠菌與其他正常菌群平衡被打破，或者局部體抗力下降時，白色念珠菌可在局部或全身大量繁殖，作為一種機會病原體侵入淺層粘膜組織或進入血液循環，引起淺層感染(也稱粘膜性感染)和深層感染(也稱系統性感染或全身性感染)。例如，口腔和食道的白色念珠菌感染是艾滋病人常見的臨床癥狀，特別是兒童患者。

在伴有免疫學缺陷的住院病人以及其他患者中，白色念珠菌感染比率已經明顯上升了。白色念珠菌引起的淺部皮膚疾病是相對普遍的，但嚴重的系統性白色念珠菌病絕大部分發生在患有免疫缺陷的患者中。系統性白色念珠菌感染的危害很大，據英國科學家統計，在使用了抗真菌藥物后，系統性白色念珠菌病的死亡率仍高達70％以上。

二、白色念珠菌感染過程中體液免疫的作用

有關宿主如何抵抗白色念珠菌感染的機理問題引起全世界各國科學研究者的關注。體液免疫在抗白色念珠菌感染中的作用一直是一個爭論的話題，早期一些實驗否定體液免疫在抗白色念珠菌感染中的保護作用，但近年來，許多實驗室陸續發現一些抗白色念珠菌的保護性抗體，確定了體液免疫在抗白色念珠菌中的作用。現在大多數學者認為白色念珠菌淺層感染中細胞免疫起主導作用，而在系統性感染中體液免疫占主導地位。

實驗研究和臨床觀察結果表明：抗體的形成與感染的進展程度密切相關。對白色念珠菌來說，抗體直接作用于白色念珠菌。起作用的方式是通過阻止其對宿主細胞的粘附，提供調理素增強吞噬功能，結合免疫調控多糖，中和細胞外蛋白水解酶，抑制酵母細胞向菌絲體的形式轉化等。根據抗體的效應可將其分為三類：保護性抗體、破壞性抗體和非保護性抗體，這三種類型抗體的綜合生物學活性決定了多克隆抗血清的最終效應。此外，吞噬細胞一直被認為是機體清除白色念珠菌的效應細胞，也在抗白色念珠菌感染中發揮重要作用。

有證據表明，在防止白色念珠菌擴散的過程中，體液免疫對宿主防御有著很大貢獻。B細胞缺乏的小鼠比B細胞充足的小鼠對系統性白色念珠菌感染敏感的多。而且，B細胞敲除的小鼠發展成為系統性白色念珠菌感染，而不是粘膜性白色念珠菌感染。研究表明，用免疫球蛋白治療的肝臟移植患者很少發生白色念珠菌感染。

隨著單克隆抗體技術的出現，明確了抗體作用的靶位，發現白色念珠菌細胞壁和胞漿內存在大量的免疫優勢抗原，他們可誘導機體產生特異性抗體。白色念珠菌是一種酵母樣真菌，在不同的條件下以孢子、酵母、和增殖的菌絲體等多種形態存在，它們表達不同抗原。抗原主要分布在細胞壁表面和胞漿內，例如，細胞壁中存在的甘露糖、葡聚糖、甘露糖蛋白和熱休克蛋白等。念珠菌也合成和分泌大量的毒性分子和免疫調節分子，包括熱休克蛋白、天冬氨酸蛋白酶和烯醇化酶，它們參與真菌粘附、降解宿主組織蛋白，以及調節白色念珠菌形態轉換過程。宿主識別這些抗原的B-細胞和T-細胞表位，產生保護性和非保護性的免疫應答反應。

三、白色念珠菌感染過程中細胞免疫的作用

對于大部分真菌感染，細胞免疫是宿主防御的主要途徑。對于白色念珠菌來說，機體抗白色念珠菌感染的免疫反應是一個極其復雜的過程，在這個過程中特異性的細胞免疫、體液免疫和吞噬細胞都起了一定的作用。細胞免疫在抗白色念珠菌感染中一直被認為處于非常重要的地位。長期臨床觀察發現，絕大多數系統性白色念珠菌感染發生于細胞免疫功能缺陷的個體，細胞免疫缺陷的艾滋病患者極易出現口腔白色念珠菌感染；反復發作白色念珠菌陰道炎患者，其細胞免疫功能低下。通過研究T細胞缺陷和細胞因子缺陷的小鼠模型，證明各種亞群T細胞在宿主與白色念珠菌的相互作用過程中，扮演了重要的調節和效應作用，特別是抗原特異性的CD4+Th1細胞和細胞因子。

CD4+T細胞影響宿主防御系統的主要機制是產生細胞因子。CD4+T細胞按功能分為兩類-Th1和Th2。前者不僅產生IL-2，IL-12和IFN-γ，而且是與吞噬細胞激活相關的宿主防御系統的主要介導者。一些研究又證實Th1型反應與IgG2α抗體的形成有關，這一同種型的抗體可啟動補體系統，清除吞噬細胞中的念珠菌。除此之外，這些細胞因子誘發遲發性超敏反應，增強機體對白色念珠菌的抵抗力。Th2細胞的功能與Th1型相反，抑制吞噬細胞功能，它釋放IL-4、IL5、IL10和IL13等細胞因子，這些細胞因子參與抗體的產生，并且通過刺激IgE的產生和嗜酸性粒細胞的激活增強對蠕蟲的保護性免疫。Th1細胞促進IgG2a和IgG3的合成，而Th2細胞促進IgM、IgG1、IgA和IgE的合成。Th1型和Th2型反應似乎相互拮抗，實際上兩種類型細胞并非完全對立，它們互相調節，需要相對應的細胞因子維持其功能。

CD8+T細胞的主要功能是細胞毒作用。CD8+T細胞能破壞白色念珠菌的菌絲體，還能直接殺傷新生隱球菌。理論上認為細胞毒CD8+T細胞通過受體識別已經吞噬真菌的免疫細胞，結合抗原遞呈細胞表面的MHCⅠ和MHCⅡ分子-肽段，才能溶解、寄居念珠菌的感染細胞。T細胞受體識別MHC-肽段復合物的同時也誘導T細胞釋放激活巨噬細胞的細胞因子。

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