膀胱癌的分子靶向治療研究新進(jìn)展

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，目前以手術(shù)治療為主，但術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移仍是威脅患者生命的重要原因，而放化療雖可減輕患者癥狀，對(duì)膀胱癌有一定的療效，但不良反應(yīng)較大，且并不能實(shí)際延長(zhǎng)患者的生存期。因此發(fā)展以對(duì)疾病相關(guān)生物學(xué)了解為基礎(chǔ)的新的治療方法顯得十分必要。腫瘤的分子靶向治療是提高腫瘤治療效果的一條重要途徑［1］。

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族

EGFR的生物學(xué)效應(yīng)：人類EGFR家族包括EGFR(erbB1/HER-1) 、erbB2(HER-2/neu)、erbB3(HER-3)和erbB4 (HER-4)，每種受體均含有細(xì)胞外、跨膜和細(xì)胞內(nèi)功能區(qū)，其中任何環(huán)節(jié)發(fā)生改變均可導(dǎo)致生長(zhǎng)異常或無控增殖［2］。

因此EGFR家族是啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)所有造成癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和治療抵抗等生物學(xué)特性的信號(hào)事件級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵［3］。因此EGFR家族被認(rèn)為是抗腫瘤治療新的分子靶點(diǎn)。臨床前研究證明阻斷EGFR可使腫瘤生長(zhǎng)停止。

EGFR通路抑制劑：一類是避免配體與受體細(xì)胞外區(qū)結(jié)合的單克隆抗體(Mab)，另一類便是抑制細(xì)胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶蛋白自身磷酸化的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。①針對(duì)細(xì)胞外區(qū)的單克隆抗體制劑：IMC-C225(Cetuximab)(Erbitu西妥昔單抗)是目前研究較多的單克隆抗體，與EGFR有很強(qiáng)的親和力，結(jié)合于EGFR胞外區(qū)，阻止其與天然配體的結(jié)合來封閉生長(zhǎng)因子的結(jié)合位點(diǎn)，阻止受體活化以及與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，轉(zhuǎn)移并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性。半衰期較長(zhǎng)。其殺滅腫瘤細(xì)胞的作用存在劑量依賴性。在對(duì)膀胱癌的臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用IMG-225和紫杉醇后， 253JB-V細(xì)胞的體外增殖被進(jìn)一步抑制，效果強(qiáng)于單獨(dú)用藥，體內(nèi)治療膀胱腫瘤消退程度更加明顯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也下降，可見IMG-225提高了紫杉醇對(duì)人移行細(xì)胞癌的抗腫瘤效果。其他的EGFR單克隆抗體如Herceptin（赫賽汀）、Edreco lomab（Panotex，EDR）等在臨床前試驗(yàn)已證實(shí)有較好的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，且它們常可與化療和放療起到協(xié)同作用，增加放化療的敏感性。但由于缺乏目標(biāo)腫瘤水平、藥物-腫瘤相互作用和下游生物學(xué)反應(yīng)的定量藥效學(xué)測(cè)定，而在臨床應(yīng)用中受到限制。②針對(duì)受體細(xì)胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼（Gefitinib）(ZD1839 Irressa)為苯胺奎哪唑啉化合物，是一種可以口服的、強(qiáng)有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKLs），作用靶點(diǎn)為TK，對(duì)癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起阻斷的作用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)它可以增強(qiáng)PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等藥物的抑瘤效果，但不增加Gemzar的抑瘤作用。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）家族及其受體

VEGF的生物學(xué)效應(yīng)：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）家族屬血小板源生長(zhǎng)因子超家族，目前主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長(zhǎng)因子。VEGF通過與其特異性受體（VEGFR）結(jié)合，使自身磷酸化而激活細(xì)胞內(nèi)不同信號(hào)傳導(dǎo)通路，實(shí)現(xiàn)生物學(xué)效應(yīng)。目前研究比較明確的有Ras介導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)介導(dǎo)的絲氨酸/蘇氨酸激酶(Akt)和p38-MAPK這三條主要信號(hào)傳導(dǎo)通路。屬于酪氨酸激酶受體的VEGFR目前有VEGFR-1、2及3，VEGF與VEGFR-1、2結(jié)合后，可增加血管通透性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，以促進(jìn)腫瘤血管生成。而VEGF與VEGFR-3結(jié)合后，則刺激淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移。當(dāng)腫瘤>0.4mm時(shí)，即開始形成自身的血管系統(tǒng)，生長(zhǎng)加速。且淋巴轉(zhuǎn)移是大部分惡性腫瘤（包括膀胱癌）的首要轉(zhuǎn)移方式，而外科對(duì)轉(zhuǎn)移的治療價(jià)值有限，放射及化學(xué)治療也是同樣。因此，抗VEGF及其受體成為控制腫瘤血管生成及淋巴管轉(zhuǎn)移的十分活躍的重要靶點(diǎn)，發(fā)展具有全身治療作用的抗腫瘤新生血管治療具有極大優(yōu)勢(shì)和巨大潛力。

VEGF通路抑制劑：VEGF通路抑制劑主要途徑是VEGF或VEGFR的單克隆抗體或VEGFR酪氨酸激酶抑制劑。貝伐單抗(Bevacizumab，rhuMAb2VEGF)(Avastin)是第一個(gè)重組人抗-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體，與VEGFR結(jié)合，使VEGFR不能與其配體VEGF-A結(jié)合，進(jìn)而抑制受體介導(dǎo)的腫瘤血管的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成。

關(guān)于貝伐單抗治療泌尿系腫瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)達(dá)到了預(yù)期效果。近來研究發(fā)現(xiàn)的ZD6474，是一種新型的口服VEGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑，也是首個(gè)雙通路抑制劑，可同時(shí)作用于VEGFR和EGFR的信號(hào)通路，它通過阻斷引起腫瘤血管新生的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)通路而發(fā)揮抗腫瘤新生血管生成及腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增的作用。同為針對(duì)VEGF和PDGF受體的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑SU11248(Sunitinib malate)在治療轉(zhuǎn)移性泌尿系腫瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，已取得了一定的療效。

內(nèi)源性抗血管生成因子Endostatin是一種分離自血管內(nèi)皮瘤，能特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。其他一些小分子VEGFR 的酪氨酸激酶抑制劑如PTK787、A G113736 和ZD2171均已開始了臨床Ⅰ期研究。由于以抗VEGF為基礎(chǔ)的抗血管生成藥物的本質(zhì)是切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，由此可致患者血壓升高、心腦血管意外、血栓栓塞等不良反應(yīng)。因此，應(yīng)進(jìn)一步確認(rèn)抗VEGF的腫瘤分子靶向治療在臨床上的治療效果、不良反應(yīng)、耐受性等，完善以抗VEGF的分子靶向治療的技術(shù)水平及效果評(píng)價(jià)體系。

參考文獻(xiàn)

1 馬立文.靶向治療藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展.中國(guó)微創(chuàng)外科雜志，2005，5(11):962-964.

2 孔垂?jié)桑?膀胱癌分子生物學(xué)診斷技術(shù)和生物靶向治療.中華泌尿外科雜志，2005，26(4):221-224.

3 詹啟敏，主編.分子腫瘤學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:227-241.