淺析鈣離子拮抗劑對(duì)ＥＴ的影響

目前正在普及的治療冠心病有效措施是經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA）后冠脈內(nèi)支架術(shù)（IVS），但I(xiàn)VS后有30%左右的再狹窄（RS）率， 再狹窄的機(jī)制是PTCA支架后內(nèi)皮受損、內(nèi)皮下組織暴露，激活血小板，造成血小板局部粘附和聚集，并釋放多種平滑肌細(xì)胞（SMC）生長(zhǎng)因子和凝血因子，從而導(dǎo)致了SMC的遷移、增生和基質(zhì)改建，所以鈣離子拮抗劑的抗SMC遷移、增殖作用對(duì)降低冠心病介入治療后冠脈再狹窄率有重要作用。

資料與方法

對(duì)象：50歲以上患者30例，高血脂，非急性心肌梗死或冠心病疼痛癥狀明顯患者，頸動(dòng)脈超聲可見粥樣斑塊。

以上研究對(duì)象均排除感染性疾病、腫瘤、慢性阻塞性肺部疾患和自身免疫性疾病。試驗(yàn)過程中停用其他抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，試驗(yàn)周期3個(gè)月。

用藥方法：氨氯地平，每次10mg，每日2次，口服。

觀察項(xiàng)目：①用藥組于用藥前1天和用藥后7天、14天、28天、60天測(cè)ET結(jié)果，觀察其水平變化。②粥樣斑塊厚度的測(cè)定，用藥前和用藥3個(gè)月后頸動(dòng)脈超聲聲像對(duì)比采用Crouse斑塊積分法：分別將同側(cè)各個(gè)孤立的粥樣斑塊最大厚度（mm）相加，得出該側(cè)頸動(dòng)脈的斑塊積分，每例兩側(cè)頸動(dòng)脈斑塊積分之和為該側(cè)斑塊總積分。

結(jié) 果

氨氯地平組治療3個(gè)月后ET明顯降低。治療前后ET結(jié)果對(duì)比如下：85.69±30.67pg/ml和58.81±16.01pg/ml。

治療前后雙側(cè)頸動(dòng)脈超聲總積分分別為：3.25±1.42mm和2.83±1.06mm，表明氨氯地平能引起斑塊縮小，但差異不顯著（P＞0.05）。

討 論

冠心病作為一種動(dòng)脈硬化性疾病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為是很難根治的。但大量的臨床實(shí)踐證明，運(yùn)用鈣離子拮抗劑治療冠心病確實(shí)可以達(dá)到一定療效。

冠心病的基本病理改變是因?yàn)槟懝檀汲练e在血管壁等因素，造成血管的狹窄。

20世紀(jì)80年代以來，人們發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化在一定條件下，可以停止發(fā)展，甚至消退。目前動(dòng)脈粥樣硬化的治療措施主要是調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，藥物治療、介入治療、手術(shù)治療和基因治療等。動(dòng)脈粥樣硬化是一組稱為動(dòng)脈硬化的血管病中最常見、最重要的一種，其共同特點(diǎn)是動(dòng)脈管壁增厚變硬、失去彈性和管腔縮小。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病理環(huán)節(jié)眾多，如內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)浸潤(rùn)、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、免疫反應(yīng)、血栓形成等。其中血管內(nèi)皮損傷被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)，平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移及合成大量細(xì)胞外基質(zhì)是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、血管調(diào)節(jié)因子等形成了極其復(fù)雜的分子細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮著重要作用。

鈣離子拮抗劑是治療高血壓的常用藥物。因其服藥依從性好，不會(huì)因血壓的大幅度波動(dòng)引起反射性交感活性增強(qiáng)、引起心率增快等不良反應(yīng)，因而日益受到重視。典型代表藥物氨氯地平是首選降壓藥，尤其對(duì)伴有冠心病心絞痛者尤為適宜，對(duì)有傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過緩者亦甚安全；亦可選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，對(duì)伴有心功能欠佳者更好，對(duì)血壓過高上述兩藥可同時(shí)應(yīng)用；對(duì)有心動(dòng)過速者可選用β受體阻滯劑，尤其對(duì)心肌梗死后伴有高血壓、心動(dòng)過速或過早搏動(dòng)者，可能有預(yù)防猝死的作用；對(duì)持久血壓不易下降者有時(shí)需兩藥同時(shí)應(yīng)用，但應(yīng)從小劑量開始，并經(jīng)常隨訪血壓。

1988年首次發(fā)現(xiàn)并分離提純ET，為21個(gè)氨基酸組成的多肽。內(nèi)皮素由內(nèi)皮細(xì)胞及體內(nèi)幾乎所有組織細(xì)胞生成。研究表明，內(nèi)皮素是通過特異的內(nèi)皮素受體發(fā)生作用的，ET與其受體結(jié)合后可激活細(xì)胞內(nèi)信息傳遞途徑，產(chǎn)生一系列生化反應(yīng)，最終導(dǎo)致收縮裝置的收縮。內(nèi)皮素受體激活后，可刺激磷脂酶C及磷脂酶A2，同時(shí)還可刺激電壓依賴型鈣通道醫(yī)技受體調(diào)控型鈣通道，由二磷脂酰肌醇形成三磷脂肌醇，使鈣離子從鈣儲(chǔ)備部位釋出，二酰甘油激活蛋白激酶后，可使細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度增高，從而導(dǎo)致血管平滑肌持久收縮。AS時(shí)血漿及動(dòng)脈粥樣硬化中ET升高，而且與血管內(nèi)皮損傷程度及病變范圍呈正相關(guān)，可能是AS的標(biāo)志物。

內(nèi)皮素致AS機(jī)制：①?gòu)?qiáng)大收縮血管作用，可引起冠狀動(dòng)脈持續(xù)收縮甚至痙攣，血小板粘附、聚集和易于發(fā)生血栓形成；②致有絲分裂作用，迅速激活fos/myc原癌基因的表達(dá)或誘導(dǎo)心肌肌球蛋白輕鏈基因表達(dá)，促進(jìn)SMC、心肌細(xì)胞的增殖；③促進(jìn)炎癥反應(yīng)；④加劇氧自由基損傷。此外ET促SMC增殖作用與生長(zhǎng)因子關(guān)系密切，血小板源性生長(zhǎng)因子，血管緊張素Ⅱ、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等和ET本身都可促進(jìn)ET基因表達(dá)，協(xié)同促進(jìn)ET的合成和分泌、SMC增殖。故ET不僅是一種內(nèi)源性長(zhǎng)效、強(qiáng)效的血管收縮劑，而且也是一種很強(qiáng)大的促SMC增殖劑，且與脂質(zhì)過氧化物、PDGF等相互影響，構(gòu)成AS發(fā)生的重要因素。

本研究結(jié)果顯示，AS患者血漿ET較對(duì)照組顯著增高，治療后ET濃度下降，提示ET參與AS發(fā)病過程。有研究認(rèn)為，ET是一種二氫吡啶敏感的鈣通道激活劑，由于ET通過電壓依賴性鈣通道，使鈣離子內(nèi)流增加而發(fā)揮作用，而鈣離子拮抗劑可通過阻滯鈣離子內(nèi)流，拮抗細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，從而減輕ET的縮血管作用，隨著治療后病情緩解，機(jī)體缺血、缺氧得到改善，內(nèi)皮細(xì)胞損傷修復(fù)，合成和釋放的ET相應(yīng)減少。此外鈣離子拮抗劑還抑制ET誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的激活，并減少巨噬細(xì)胞氧自由基的釋放，從而減少其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用。綜上所述，根據(jù)本研究結(jié)果及結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，氨氯地平通過對(duì)體內(nèi)ET等因素的調(diào)節(jié)，作用于動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)環(huán)節(jié)而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。