簡述血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的抗高血壓作用

摘 要: 血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)中主要活性肽，其中起主要作用的受體為AT1和AT2。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑后又一類抗高血壓藥物，主要通過阻斷AT1受體起作用，其不但具有強大而持久的降壓效果，還具有靶器官保護作用。關(guān)鍵詞: 血管緊張素Ⅱ 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 抗高血壓藥物

血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)中主要活性肽，已發(fā)現(xiàn)的血管緊張素Ⅱ受體可分為AT1、AT2、AT4，其中AT1和AT2受體介導(dǎo)了血管緊張素Ⅱ在心血管及其他方面的作用。AT2受體在胚胎組織的主動脈和小阻力動脈中高水平表達；對于健康的成年人，AT2受體在特定組織上低密度表達，如腦、腎、腎上腺髓質(zhì)以及生殖組織中；而在心衰、心肌損傷、心血管損傷和腦損傷等病理條件下，AT2受體表達水平則明顯增高［1］。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)后又一類抗高血壓藥物，主要通過阻斷AT1受體起作用，其不但具有強大而持久的降壓效果，還具有靶器官保護作用。自1994年第一個沙坦類藥物

氯沙坦在瑞典上市以為，國際上已先后上市了此類藥物的8個單方和5個復(fù)方產(chǎn)品，是目前最具市場潛力的抗高血壓。

體內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）被腎臟釋放的腎素激活。腎素能夠分解來源于肝臟的一種叫做血管緊張素原的蛋白，分解后的產(chǎn)物就是血管緊張素I。雖然血管緊張素I本身沒有什么生物活性，但它卻是血管緊張素Ⅱ的前體，而血管緊張素Ⅱ?qū)τ谘堋⑿呐K和體內(nèi)其他組織具有一系列生物活性。AⅡA類藥物如科素亞能夠阻斷血管緊張素受體(AT1)，避免血管緊張素Ⅱ結(jié)合到受體上，最終達到防止血管收縮的目的。

氯沙坦（科素亞）每天1次，通常劑量為50mg。類似產(chǎn)品海捷亞是科素亞與小劑量利尿劑(氫氯噻嗪)的組合，也可用來治療高血壓。單用科素亞治療不能適當(dāng)控制血壓的患者，可以嘗試用海捷亞(氯沙坦50mg/氫氯噻嗪12.5mg)治療。

與其他抗高血壓藥物相比，科素亞和海捷亞的主要優(yōu)勢是其耐受性良好，不良反應(yīng)少。

科素亞于1994年首次上市，目前已在93個國家被批準(zhǔn)使用，用以治療高血壓。海捷亞亦已在包括美國在內(nèi)的74個國家被批準(zhǔn)使用。療效與常用的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相似，具有良好的抗高血壓、抗心衰和利尿作用。無血管緊張素酶抑制劑的干咳不良反應(yīng)。

本藥的降壓療效在11項臨床對照試驗中得到證實，其中1679名病人服用本藥，471名病人服用安慰劑和488名病人服用各種對照劑。輕至中度原發(fā)性高血壓病人每日服用1次本藥，即可產(chǎn)生具統(tǒng)計學(xué)意義的收縮壓和舒張壓的顯著降低。在臨床研究中，其抗高血壓效應(yīng)可維持1年。

給藥24小時后對血壓的峰值和谷值測量表明，本藥降壓相對穩(wěn)定，抗高血壓效應(yīng)與自然的晝夜節(jié)律平行。在給藥間隔末期的血壓下降幾乎是給藥5~6小時降壓效應(yīng)的70%~80%。最大降壓效應(yīng)出現(xiàn)在3～6周。盡管降壓效應(yīng)顯著，服用本藥在臨床上對心率不產(chǎn)生顯著影響，高血壓病人停用本藥不會導(dǎo)致血壓的突然反跳。

氯沙坦鉀氫氯噻嗪：是第一個血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和利尿劑組成的復(fù)方制劑。已證明本藥的成分氯沙坦鉀和氫氯噻嗪具有協(xié)同作用。而且，作為利尿作用的結(jié)果，氫氯噻嗪增加血漿腎素活性，增加醛固酮分泌，降低血鉀，增加血管緊張素Ⅱ水平。

氯沙坦鉀阻斷所有與血管緊張素Ⅱ有關(guān)的生理作用，并通過抑制醛固酮而減弱與利尿劑有關(guān)的鉀丟失。已證明氯沙坦鉀有輕微和暫時的促尿酸尿作用，氫氯噻嗪可引起尿酸的輕度升高；氯沙坦鉀和氫氯噻嗪聯(lián)用可減輕利尿劑所致的高尿酸血癥。氯沙坦鉀和氫氯噻嗪聯(lián)用時抗高血壓作用增強。 本藥的抗高血壓作用可維持24小時，雖然明顯降壓但對心率無臨床意義的影響。

纈沙坦：RAS的活性激素是血管緊張素Ⅱ，它可在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下由血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化而成，可與各種組織細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合，具有很廣泛的生理作用，特別是直接或間接參與血壓的調(diào)節(jié)。作為一種強效血管收縮劑，血管緊張素Ⅱ具有直接的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用，它還可以導(dǎo)致鈉和醛固酮的分泌增加。

本藥是一種口服有效的、強效和特異的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，它可選擇性作用于已知與血管緊張素Ⅱ作用相關(guān)的AT1受體亞型，AT1與心血管作用無關(guān)。本藥對AT1受體無部分激動劑的活性，并且對AT1受體的親和力比對AT2更強(約為20000倍)。

本品對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶沒有抑制作用，也沒有促進緩激肽和P物質(zhì)生成的作用，因此不會引起咳嗽。

坎地沙坦：為選擇性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過與血管平滑肌AT1受體結(jié)合而拮抗血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。另一方面，坎地沙坦可通過抑制腎上腺素分泌醛固酮而發(fā)揮一定的降壓作用。

坎地沙坦不抑制激肽酶Ⅱ，不影響緩激肽的降解。患者多次服用本品可致血漿腎素活性、血管緊張素Ⅰ濃度及血管緊張素Ⅱ濃度升高，本藥2~8mg每日1次連續(xù)服用，可使收縮壓、舒張壓下降，左室心肌重量、末梢血管阻力減少，而對心排出量、射血分?jǐn)?shù)、腎血管阻力、腎血流量、腎小球濾過率無明顯影響；對有腦血管障礙的原發(fā)性高血壓患者，對腦血流量無影響。

臨床上常用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑還有厄貝沙坦、替米沙坦及伊貝沙坦。這類藥物在臨床使用中可出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如低血壓、肌痛、背痛、呼吸道反應(yīng)異常、腎功能異常、胃腸道紊亂、嗜中性白細(xì)胞減少等。

進一步研究血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與受體的作用機制，研制不良反應(yīng)更低的、作用于血管緊張素Ⅱ受體的藥物已經(jīng)成為當(dāng)前新藥開發(fā)的重點。