細菌耐藥特點與抗生素選擇

細菌的耐藥機制

細菌耐藥性有天然和獲得兩種，前者是通過染色體DNA突變所致，后者往往是質(zhì)粒、噬菌體及其他遺傳物質(zhì)攜帶外來DNA片段導(dǎo)致的耐藥性。

β-內(nèi)酰胺酶：細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶可與β-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)生反應(yīng)，使抗生素被水解。β-內(nèi)酰胺酶通過活性作用位點對β-內(nèi)酰胺環(huán)上的羧基碳發(fā)生親核攻擊使環(huán)打開，進而使其產(chǎn)生耐藥性。金黃色葡萄球菌的β-內(nèi)酰胺酶一直較少發(fā)生進化。超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)介導(dǎo)了細菌對青霉素和一、二、三代頭孢菌素以及單環(huán)菌素耐藥，但對頭霉素、碳青酶烯及酶抑制劑敏感。

鈍化酶的產(chǎn)生：氨基糖苷類鈍化酶是細菌對氨基糖苷類抗生素獲得性耐藥的主要機制，此酶是通過質(zhì)粒介導(dǎo)由革蘭陰性菌或部分陽性菌產(chǎn)生的鈍化酶，能使氨基糖苷類抗生素失活。

青霉素結(jié)合蛋白的改變：在革蘭陽性細菌中細菌獲得外源性DNA，編碼產(chǎn)生新的抗生素低親和力的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)或PBP本身發(fā)生修飾導(dǎo)致對抗生素的親和力下降。前者是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）對所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的原因。

藥物作用靶位的改變：細菌通過改變與抗生素結(jié)合靶位使抗生素不易結(jié)合，是耐藥發(fā)生的重要機制。如核糖體靶位酶親和力的改變導(dǎo)致對四環(huán)素、紅霉素、喹諾酮、氨基糖苷類、甲氧嘧啶、磺胺類抗生素耐藥；核糖體位點的改變引起對大環(huán)內(nèi)酯和林可霉素類抗生素耐藥；對革蘭陰性菌如腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌而言，DNA螺旋酶的改變是對喹諾酮類抗生素耐藥的重要機制，核酸合成途徑中序列靶位的改變導(dǎo)致對磺胺-甲氧嘧啶耐藥，二氫葉酸還原酶改變導(dǎo)致甲氧嘧啶耐藥。

抗菌藥物滲透障礙：外膜蛋白減少：細菌外層的細胞膜和細胞壁結(jié)構(gòu)對阻礙抗生素進入菌體有著重要作用。銅綠假單胞菌失去特異性外膜蛋白-D2后，對亞安培南發(fā)生耐藥。

藥物外排作用：在某些細菌的外膜上還有特殊的藥物泵出系統(tǒng)，使菌體內(nèi)的藥物濃度不足以發(fā)揮抗菌作用而導(dǎo)致耐藥。這一過程是細菌對四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的主要機制，也是金黃色葡萄球菌對喹諾酮耐藥的機制。銅綠假單胞菌MexAB-oprM系統(tǒng)通過外排，可介導(dǎo)對多種抗生素耐藥。

代謝途徑的改變：染色體突變導(dǎo)致PABA增多是奈瑟菌屬和金黃色葡萄球菌對磺胺耐藥的主要機制。大腸埃希菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌的耐藥與dhps基因有關(guān)，突變的dhps的基因編碼產(chǎn)生對磺胺低親和力的DHPS。

細菌生物被膜：對抗菌藥物高度耐受性的細菌生物被膜(BF)是細菌為適應(yīng)環(huán)境而形成的。系細菌吸附于生物材料或機體腔道表面，分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂蛋白等，將其自身克隆包繞其中而形成的膜樣物。BF可以保護細菌逃逸宿主免疫和抗菌藥物的殺傷作用。

臨床常見細菌的耐藥性

近年來，細菌耐藥性研究主要有：①耐甲氧西林的葡萄球菌和耐氨基糖苷類抗生素的多重耐藥的葡萄球菌；②耐萬古霉素的多重耐藥的腸球菌；③耐β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類的多重耐藥的肺炎鏈球菌；④產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶及AmpC酶的革蘭陰性桿菌；⑤非發(fā)酵糖菌群的多重耐藥問題等。

耐甲氧西林葡萄球菌：β-內(nèi)酰胺類抗生素與PBPs結(jié)合，MRSA由結(jié)構(gòu)基因mecA編碼產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP-2α。

耐萬古霉素的腸球菌：腸球菌對萬古霉素耐藥主要有5種表型AanA、AanB、VanC、VanD、VanD和VanE。AanA對萬古霉素和替考拉寧呈高水平耐藥，AanB對萬古霉素呈不同程度耐藥，對替考拉寧敏感；VanC對兩種抗生素呈低水平耐藥。

耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)和耐氨芐西林的流感嗜血桿菌：肺炎鏈球菌對紅霉素耐藥率很高，高耐株（MIC＞256μg/ml）占耐藥菌株80%～90%。對阿莫西林/克拉維酸及三代頭孢菌素有較好的敏感性。

流感嗜血桿菌對氨芐西林的耐藥率在4.8%～9.7%，β-內(nèi)酰胺酶陽性率有增長的趨勢。

產(chǎn)超廣譜酶β-內(nèi)酰胺酶及AmpC酶的革蘭陰性菌：由細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的耐藥基因發(fā)生突變后可以產(chǎn)生新的β-內(nèi)酰胺酶，可水解β-內(nèi)酰胺類藥物、廣譜頭孢菌素。產(chǎn)ESBLs的細菌多為桿菌科細菌。

非發(fā)酵菌：非發(fā)酵菌在臨床分離菌株的比例逐年增高，這可能與臨床上多種廣譜抗生素尤其是三代頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素廣泛使用有關(guān)。抗生素使用與產(chǎn)生耐藥株的關(guān)系，其危險系數(shù)依次為：亞胺培南44、環(huán)丙沙星9.2、哌拉西林6.2。

抗菌藥物的使用

對于苯唑西林耐藥的葡萄球菌屬，可推薦所有β-內(nèi)酰胺類，酶抑制劑和碳青霉烯類均耐藥。四環(huán)素敏感的所有菌屬對多西環(huán)素、米諾環(huán)素敏感；紅霉素敏感和耐藥的鏈球菌屬對羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地紅霉素敏感和耐藥。氨芐西林敏感和耐藥的腸球菌可推薦的結(jié)果是，不產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的腸球菌對阿莫西林、哌拉西林及其與酶抑制劑的復(fù)合劑敏感和耐藥。青霉素敏感的葡萄球菌屬、淋病奈瑟菌對所有青霉素類、β-內(nèi)酰胺類抑制劑復(fù)合物、頭孢類、碳青霉烯類敏感。

氨芐西林敏感的糞腸球菌屬對亞胺培南敏感。青霉素敏感的鏈球菌對氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢克洛、頭孢唑啉、頭孢地尼、頭孢吡肟、頭孢丙烯、頭孢噻肟、頭孢布稀、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢泊肟、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢拉定、亞胺培南、氯碳頭孢和梅洛培南敏感。

頭孢噻吩敏感和耐藥的腸桿菌科對頭孢匹林、頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢克羅、頭孢羥氨芐敏感和耐藥。氨芐西林敏感和耐藥的所有菌屬對阿莫西林、巴氨西林、氨環(huán)已西林、海他西林敏感和耐藥?；前樊悙哼蛎舾泻湍退幍乃芯鷮賹λ谢前奉惷舾泻湍退?。奈啶酸耐藥的腸桿菌科對所有喹諾酮類耐藥。頭孢噻吩/頭孢唑啉敏感的腸桿菌對所有頭孢菌素敏感。