鹽酸川芎嗪滴丸制備工藝研究

蘇春梅，楊 紅 ，朱愛(ài)民 ，梁翠茵，姚金風(fēng)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)燕京醫(yī)學(xué)院，北京 101300;2.北京市順義區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，北京 101300)

川芎嗪(ligustrazine)化學(xué)名為 2，3，5，6 －四甲基吡嗪，簡(jiǎn)稱四甲基吡嗪(TMP)，是從中藥川芎等植物中提取的一種生物堿，臨床上用于治療多種心血管疾病，部分免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)等疾病[1]，近年大量用于治療慢性腎功能衰竭[2]。目前川芎嗪主要被制備成片劑和注射劑，由于其微溶于水，溶解速度慢，吸收較差。與其他劑型相比，滴丸具有速效、高效、服用劑量少，降低不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。本試驗(yàn)采用正交試驗(yàn)法對(duì)鹽酸川芎嗪滴丸的最佳成型工藝進(jìn)行了優(yōu)選，為生產(chǎn)該滴丸提供參考。

1 材料與儀器

DWJ－2000S－D型多功能滴丸試驗(yàn)機(jī)(煙臺(tái)康達(dá)爾藥業(yè)有限公司);W201B型恒溫水浴鍋(無(wú)錫市申科儀器廠);WG2003型臺(tái)式恒溫干燥箱(重慶萬(wàn)達(dá)儀器有限公司);分析天平(島津制作所);BJ－3型智能崩解儀(天津大學(xué)精密儀器廠)。二甲基硅油(藥用);川芎嗪(自提);DPYD－A型PEG4000、PEG6000(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)。鹽酸川芎嗪原料(自提，純度約95%)。

2 方法與結(jié)果

2.1 鹽酸川芎嗪滴丸的制備

基質(zhì)選擇:鹽酸川芎嗪溶于熱水、微溶于冷水，在選擇基質(zhì)時(shí)首先考慮水溶性基質(zhì)。常用的此類基質(zhì)為聚乙二醇類，初選PEG4000和PEG6000進(jìn)行滴丸成型處方的試驗(yàn)。分別為PEG4000+PEG1000(1∶1)和用混合基質(zhì) PEG6000+PEG 4000(1∶1)時(shí)，藥液與基質(zhì)混合均勻、黏度合適、滴丸圓整度好、無(wú)拖尾現(xiàn)象，故選用PEG6000+PEG 4000(1∶1)為基質(zhì)。

滴制滴丸:將滴丸機(jī)達(dá)到預(yù)先設(shè)定好的油浴溫度、滴制溫度、制冷溫度后將鹽酸川芎嗪粉末加入熔融的基質(zhì)中，攪拌均勻，保持料溫，傾入滴丸機(jī)中，調(diào)節(jié)滴入速度、滴制口徑、滴距，滴入冷卻劑中。取出已冷凝的小丸，除去滴丸表面的冷卻劑，風(fēng)干，即得。

2.2 丸重差異測(cè)定

取滴丸20粒，精密稱定總質(zhì)量，求得平均丸重，再分別精密稱定每丸的質(zhì)量，每丸質(zhì)量與平均丸重相比較，計(jì)算丸重變異系數(shù)(%)。

2.3 溶散時(shí)限測(cè)定

取滴丸6粒，放入崩解儀吊籃的玻璃管內(nèi)，加擋板，啟動(dòng)崩解儀進(jìn)行檢查，應(yīng)在30 min內(nèi)全部溶散。

2.4 制備條件

單因素考察:制備鹽酸川芎嗪滴丸，以滴丸溶散時(shí)限、丸重差異系數(shù)、為篩選指標(biāo)，以滴制溫度、滴制速度、滴距、基質(zhì)與藥物的最佳配比為主要考察因素，對(duì)鹽酸川芎嗪滴丸的制備工藝進(jìn)行優(yōu)選。

正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方:在以上單因素考察的基礎(chǔ)上，為了綜合考察單因素對(duì)制備鹽酸川芎嗪滴丸的影響，采用正交試驗(yàn)篩選和優(yōu)化處方。選用4因素3水平進(jìn)行試驗(yàn)。4個(gè)因素分別為藥物與基質(zhì)配比(A)、滴制溫度(B)、滴制速度(C)、滴距(D)4個(gè)主要因素為變量，每個(gè)因素又設(shè)定3個(gè)水平，進(jìn)行正交設(shè)計(jì)，經(jīng)過(guò)9個(gè)處方的試驗(yàn)，以滴丸質(zhì)量差異、溶散時(shí)限為指標(biāo)優(yōu)選最佳制備條件。

2.5 影響因素考察

基質(zhì)和藥物配比影響:PEG 6000與PEG 4000熔融后，黏度大，流動(dòng)性差。當(dāng)基質(zhì)與藥物的投料比不高于2∶1制作滴丸時(shí)，藥液流動(dòng)性差，不易流出滴口，滴制困難，滴丸丸形差，溶散時(shí)限過(guò)短，不易保存。當(dāng)基質(zhì)與藥物的投料比不低于6∶1制作滴丸時(shí)，解決了藥液流動(dòng)性的問(wèn)題，但滴丸含藥量較少，增加了滴丸的成本和患者的服藥量，但滴丸的質(zhì)地太硬，溶散時(shí)限過(guò)長(zhǎng)，影響藥效，不宜選用。

滴制溫度影響:由基質(zhì)PEG 6000與PEG 4000與鹽酸川芎嗪組成的藥液，滴制溫度低，藥液的黏滯度大，滴制速度慢，丸重增加，丸重差異大;溫度高，藥液變稀，滴制口滴出的藥液成線狀，而非滴狀。所以從藥液貯罐至滴頭處藥液必須保持恒定的溫度，即滴制溫度。

滴制速度影響:滴制過(guò)程中滴速愈快，所受重力影響愈大，滴丸就愈扁，同時(shí)液滴變小，丸重減輕，丸重差異變小;滴速過(guò)慢，液滴較大，滴丸變重，丸重差異較大。所以滴速的快慢直接影響滴丸的質(zhì)量及質(zhì)量差異。

滴距影響:滴距主要影響到滴丸的圓整度和丸重差異。滴距過(guò)小，滴液來(lái)不及收縮，丸型不圓整;滴距過(guò)大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而產(chǎn)生小丸。

2.6 正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方

在以上單因素考察的基礎(chǔ)上，為綜合考察一些因素對(duì)鹽酸川芎嗪滴丸制備的影響，采用正交試驗(yàn)篩選和優(yōu)化處方。選用4因素3水平進(jìn)行試驗(yàn)。4個(gè)因素分別為基質(zhì)與藥物配比(A)、滴制溫度(B)、滴制速度(C)、滴距(D)4個(gè)主要因素為變量，每個(gè)因素又設(shè)定3個(gè)水平，進(jìn)行正交設(shè)計(jì)，經(jīng)過(guò)9個(gè)處方的試驗(yàn)，優(yōu)選最佳制備條件。見(jiàn)表1和表2。由表2可見(jiàn)，影響滴丸丸重的因素主次順序?yàn)镃＞D＞A＞B，由此可看出影響丸重的主要因素是滴速(C)和滴距(D)，其次是基質(zhì)和藥物的配比(A)再次是滴制溫度(B)。對(duì)丸重差異得出最優(yōu)組合A3B2C2D1。D因素第一水平與第二水平相近，考慮到滴距過(guò)小，滴液來(lái)不及收縮，丸型不圓整;滴距過(guò)大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而產(chǎn)生小丸，因此選擇第二水平D2(8 cm)，所以對(duì)丸重差異得出最佳制備工藝為A3B2C2D2。影響溶散時(shí)限的因素主次順序?yàn)锳＞D＞C＞B，對(duì)溶散時(shí)限可得出最佳工藝組合A3B2C1D2;由于影響溶散時(shí)限的最主要因素是藥物和基質(zhì)的配比(A)，其他因素影響不明顯。因此C因素水平主要考慮對(duì)丸重差異的影響。綜合以上影響因素，可得出滴丸的最佳制備工藝為A3B2C2D2。此最佳制備工藝又經(jīng)過(guò)3次驗(yàn)證試驗(yàn)加以驗(yàn)證。見(jiàn)表3，其結(jié)果均符合藥典要求，方法可行。故基質(zhì)與藥物配比為5∶1、滴制溫度為90℃，滴速為 40滴/min，滴距為8 cm。為鹽酸川芎嗪滴丸最佳制備工藝。

表1 因素水平表

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果表

表3 A3B2C2D2制備工藝驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

滴丸與片劑相比，除制備工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期較短外，其突出的優(yōu)點(diǎn)是能夠提高藥物的生物利用度。而滴丸的制備方法是固體分散制備中的熔融法，故藥物在基質(zhì)中以微晶狀態(tài)存在，因而有利于藥物的溶出和吸收[3]。滴丸的成型性和質(zhì)量受多種因素影響。本次試驗(yàn)用滴丸的溶散時(shí)限、外觀質(zhì)量及丸重變異系數(shù)等為正交試驗(yàn)指標(biāo)評(píng)判工藝優(yōu)劣，結(jié)果可靠合理。本工藝制備簡(jiǎn)便，即能顯著提高鹽酸川芎嗪藥物的溶出度和生物利用度、又可減少服藥劑量，消除注射劑的不良反應(yīng)。因此有工藝推廣價(jià)值。

[1]胡國(guó)芬，王建平.川芎嗪的藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)藥物與臨床，2006，6(10):77.

[2]黃義昆，張志榮.鹽酸川茍嚓脂質(zhì)體的制備及其在小鼠體內(nèi)分布的研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2006，1(41):131.

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