造影劑腎病預防的研究現狀

[摘要] 造影劑腎病是醫院獲得性腎功能衰竭的常見原因，這不僅對患者的臨床預后不利，也增加了患者的醫療費用。如何盡可能地避免發生造影劑腎病，已成為臨床醫生必須面對的一個重要課題。本文就當前造影劑腎病預防的研究現狀作一綜述。

[關鍵詞] 造影劑; 腎功能; 預防

[中圖分類號] R691.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2009)27-25-03

造影劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)是指血管內注射碘造影劑后3d內，在排除其他病因的前提下，腎功能發生損害，血清肌酐(Scr)水平升高0.5mg/dl(44.2umol/L)或比基礎值升高25%以上[1]。隨著心血管介入診療技術的廣泛開展以及借助造影劑的影像檢查在臨床上的廣泛應用，由造影劑引起的急性腎功能衰竭居于藥物性急性腎功能衰竭第二位，是醫院獲得性腎功能衰竭的常見原因。由于CIN目前尚無特殊藥物治療，因此預防CIN的發生非常重要。本文就當前在預防CIN方面的研究現狀作一綜述。

1 基礎腎功能的評估

基礎腎功能損害是預測接受造影劑檢查的患者發生造影劑腎病危險的最重要的標志。所以對所有進行血管造影的病人術前都應常規進行基礎腎功能的評估。這項工作對于造影劑腎病的預防有非常重要的意義，它可以讓臨床醫生評估基礎腎功能，對那些發現可能已經有基礎腎功能損害的患者，制定出更加合理科學的造影劑使用方案。血肌酐對于反應腎功能是一個不太可靠的指標，并且經常低估女性和老年患者的實際腎功能。因而美國國家腎臟病基金會(NKF)的“腎臟病患者預后及生存質量指導(K/DOQI)”關于慢性腎臟病的定義是根據估測腎小球濾過率值(eGFR值)的范圍來確定的[2]。而根據C-G公式計算出來的eGFR值和肌酐清除率(CrCl)，或者根據MDRD公式計算出來的eGFR值對于實際腎功能的反映有非常高的應用價值。美歐一些國家對那些需要接受造影劑檢查的患者，在使用造影劑前常規應用MDRD公式評估患者基礎腎功能。國內一些心臟中心也開始使用簡化MDRD公式估算患者的基礎腎功能，用來指導術中造影劑的使用;并于術前進行有意識的干預，以減少術后造影劑腎病的發生率。

2 造影劑的選擇及用量

滲透壓一度被認為在造影劑腎病發生過程中起到至關重要的作用。高滲透性造影劑的滲透壓是造成其副作用的主要原因，因此降低造影劑的滲透壓是非常重要的。一項薈萃研究顯示:低滲性造影劑的腎臟毒性明顯低于高滲性造影劑[3]。但近來的多項研究表明，滲透壓作為造影劑腎毒性的獨立決定因素這一理論似乎并不可靠。2003年的NEPHRIC研究[4]表明，在高危患者中等滲造影劑威視派克320比低滲造影劑碘海醇350的CIN發病率低11倍。更應引起重視的是，2007年在Circulation上公布的CARE研究[5]結果顯示:總體來看，按各種方式定義的CIN發生率在典比樂370與威視派克320組間均不具有統計學意義;對合并糖尿病的患者CIN發生情況進行亞組分析，同樣表明無論取何種CIN終點指標，兩種造影劑之間并無顯著的統計學的差別。因此，在高危患者中(尤其有基線腎功能不全的)，使用低滲性和等滲性造影劑均可降低發生CIN的危險性。Bartholomew[6]和Mehran等[7]的研究均表明，造影劑用量是造影劑腎病的獨立預測因素。減少造影劑用量可降低CIN發生率，用量< 2mL/kg對于絕大多數患者是相對安全的，但造影劑用量與CIN發生率之間并不存在線性關系，而是一種閾值關系。Cigarroa等[8]提出的最大推薦造影劑用量的計算公式為:5mL×體重(kg)/Scr(mg/dl)。一般最大的造影劑推薦用量不得超過300mL，否則有相當高的造影劑腎病發生率。而對于慢性腎功能不全和糖尿病患者在使用造影劑時，用量應該控制得更加嚴格，因為這些患者即使用較少量的造影劑，他們也有很高的造影劑腎病發生率。總之，減少造影劑的用量，即減少造影劑腎病發生的風險。

3 水化

充分水化是最簡單的，也是當前最有效的預防CIN的措施。許多研究都表明水化在預防CIN方面的益處。Solomon等[9]在一項78例慢性腎功能不全患者接受造影劑前后使用半等滲水化療法的前瞻性研究中發現，半等滲水化療法在減少造影劑腎病上有益處。Mueller等[10]在一項接受了選擇性或急診冠狀動脈介入診療的1620例患者的大樣本隨機開放實驗中，比較了等滲水化和半等滲水化兩種方法的效果。該隨機對照研究結果表明，在預防CIN的發生上等滲水化明顯優于半等滲水化。多個研究表明，高風險患者應該以大約每小時1mL/kg的速度靜脈滴注0.9%生理鹽水，并需根據患者當前的液體量和心功能狀況進行調整。如果利尿劑應用充分的話，這項治療應在術前6～12h使用并應持續至術后12～24h。

4 藥物

4.1 對預防造影劑腎病可能有益的藥物

4.1.1 腺苷受體抑制劑 腺苷是重要的血管收縮劑，能夠減少腎血流量，增加氧自由基。造影劑刺激腎臟內腺苷分泌，后者與腺苷受體結合，導致血管收縮，這與CIN的發生密切相關。因此，理論上茶堿等腺苷受體抑制劑可以阻斷造影劑的這一不良作用。一項隨機對照試驗對慢性腎功能不全的患者應用茶堿200mg，CIN發生率為4%，明顯低于安慰劑組的16%，提示茶堿對CIN可能有一定預防作用[11]。但目前仍需要更多的臨床試驗來進一步證實。

4.1.2 N-乙酰半胱氨酸(NAC) N-乙酰半胱氨酸為含巰基的抗氧化劑，從CIN的發病機制推測，它可能有預防作用。APART試驗證實NAC能夠預防血肌酐的升高[12]。RAPPID試驗是一項觀察靜脈注射NAC的前瞻性隨機研究，結果表明靜脈注射NAC也有預防CIN發生的作用[13]。盡管有很多臨床試驗證實NAC對預防CIN有一定作用，但在大規模的多中心前瞻性隨機對照試驗完成之前，NAC的預防作用仍存在爭議。目前，NAC作為廉價及安全的制劑廣泛用于CIN的預防。

4.1.3 維生素C 造影劑能引起腎功能降低可能是由于反應性氧化物的產生。維生素C是強效水溶性抗氧化劑，能有效清除大量氧自由基，理論上推測其有預防造影劑腎病的作用。Konstantinos等[14]對做了冠脈造影和/或介入出現血肌酐濃度≥1.2mg/dl的231例病人進行了一項維生素C的隨機的、雙盲的、安慰劑對照的試驗，結果顯示，預防性口服維生素C可以防止做冠脈造影或介入的高風險病人發生造影劑腎病。

4.1.4 他汀類藥物 有研究表明，他汀類藥物可通過改善內皮功能和氧化壓力來減少CIN的發生。一項對1002例進行冠脈造影的腎功能不全患者的回顧性分析表明，造影前使用他汀類藥物的患者CIN的風險降低[15]。一項包含29409例患者大樣本PCI注冊研究也證實了上述觀點[16]。

4.1.5 前列腺素El前列腺素El是很強的血管擴張劑，可用于預防CIN。Sketch等[17]對130例慢性腎功能不全患者給予前列腺素E120ng/(kg.min)，發現與對照組相比，Scr的上升被明顯抑制。

4.1.6 碳酸氫鈉(NaHCO3) 碳酸氫鈉是通過堿化尿液，減少腎小管管型形成及梗阻，同時通過改變局部pH值，減少腎臟局部活性氧化物質的產生，減輕腎臟髓質的氧化損傷，從而保護腎功能。在動物實驗中，造影前使用NaHCO3，發現對腎功能有保護作用。Merten等[18]對137例腎功能不全患者進行前瞻性隨機化研究，結果表明NaHCO3可減少CIN的發生率。雖然沒有大樣本多中心研究證據，但目前NaHCO3仍然作為一種安全、方便和廉價的預防CIN藥物。

4.2 對預防造影劑腎病效果不肯定的藥物

4.2.1 小劑量多巴胺 小劑量多巴胺通過選擇性激動腎臟多巴胺受體來增加腎臟血流量。那是否意味著小劑量多巴胺能起到預防CIN的作用呢?到目前為止，還沒有相關試驗給出肯定的答案，發現其能預防CIN的證據。

4.2.2 鈣離子拮抗劑(CCB) 鈣離子拮抗劑可擴張腎臟血管，且對入球小動脈擴張作用強于出球小動脈，因此可能有助于對抗造影劑引起的腎臟缺血。有一項研究[19]顯示，鈣離子拮抗劑可改善高滲透性造影劑引起的腎臟血流動力學異常及腎功能損害。但是一項121例患者的隨機雙盲試驗發現尼群地平無腎臟保護作用[20]。由于這些研究的樣本量較小，還不能過早地對CCB是否能夠有效預防CIN下結論。

4.2.3 非諾多泮 非諾多泮是選擇性多巴胺-1受體激動劑，可導致全身、外周及腎動脈擴張，在降低血壓的同時能夠維持腎血流量及腎小球濾過率。Kini等[21]進行的一項前瞻性對照研究發現，非諾多泮有預防CIN的作用。然而Stone等[22]的CONTRAST試驗比較了非諾多泮+水化與單純水化預防CIN的作用。發現非諾多泮組與單純水化組比較，并無預防CIN的優勢。

4.2.4 其他藥物 此外，臨床醫生還用其他藥物進行造影劑腎病預防方面的研究，如血管緊張素轉換酶抑制劑，L-精氨酸，心鈉素等，均未發現它們在預防CIN方面有益的確切證據。

4.3 對預防造影劑腎病無效的藥物

4.3.1 利尿劑 理論上利尿劑(包括呋塞米、甘露醇)可促進造影劑的排泄，減少其體內潴留時間，從而降低CIN的發生。Solomon等[23]的一項隨機試驗表明，速尿、甘露醇加上水化劑與單純應用水化劑相比，并沒有更好的效果。從目前的研究結果來看，利尿劑對CIN沒有明顯的預防作用，甚至有可能加重損害，因而目前不主張使用。因而臨床上施行造影術前，若病情允許一般要停用利尿劑。

4.3.2 內皮素受體抑制劑 內皮素是一個血管收縮因子，在造影劑腎病的發生過程中，發揮了一定的作用。過去人們認為抑制內皮素可能會減少造影劑腎病的發生，但事實真是這樣嗎?一項臨床研究證實，內皮素受體抑制劑組CIN的發生率為56%，而安慰劑組造影劑腎病的發生率為29%[24]。因而這一研究表明內皮素受體抑制劑在預防CIN方面無作用。

5 避免使用腎毒性藥物

患者在使用造影劑前后盡可能避免使用有腎毒性的藥物。如氨基糖甙類，非甾體抗炎藥及免疫抑制劑等腎毒性藥物是造影劑腎病的危險因素。雖然沒有直接的證據表明這一觀點，但所有心臟介入醫生、影像科醫生和腎臟科醫生均認同該觀點。對于高齡、幼兒、貧血、高血壓、糖尿病和血容量不足的患者，本來就容易發生造影劑急性腎功能損害，如再加上一些腎毒性藥物的進一步損害，發生造影劑腎病的機率將會大大增加。因此，避免使用有腎損害的藥物，可以減少造影劑腎病的發生。

6 血液濾過和預防性透析

Marenzi等[25]研究了114例接受冠脈介入的慢性腎功能衰竭患者，這些患者的Scr > 2mg/dl(176.8μmol/L)，將其隨機分成兩組，分別于圍手術期接受血液濾過和等滲生理鹽水補液治療，結果顯示，血液濾過組術后腎功能惡化情況、需要血液透析或血液濾過的患者比例和住院期間及1年病死率都顯著低于對照組。但血液濾過的代價和復雜性阻止了其廣泛應用。雖然，血液透析和腹膜透析都可以有效清除造影劑，然而研究并沒有發現預防性透析可以減少造影劑腎病的發生率。此外，血液透析能導致低血容量，進一步惡化與造影劑相關的腎臟缺血性損傷。除非存在明顯的容量負荷過重，否則并不推薦透析治療。因而血液濾過和預防性透析對于預防造影劑腎病的價值仍須進一步觀察。

綜上所述，目前預防造影劑腎病肯定有效的措施包括水化，等滲或低滲造影劑的使用，限制造影劑的用量和停用腎毒性藥物。

此外，接受造影劑患者術前常規進行基礎腎功能評估，對有基礎腎功能損害的患者在術前及術中采取有意識的干預，可降低術后造影劑腎病的發生率。而關于預防造影劑腎病的藥物研究很多，但被臨床證實有效的藥物并不多。如NAC、維生素C、他汀類藥物及NaHCO3等藥物，有多個研究證實這些藥物可能會減少造影劑腎病的發生。至于血液濾過和透析，則并不推薦作為預防造影劑腎病的措施。

[參考文獻]

[1] Morcos SK，Thomsen HS. European Society of Urogenital Radiology:European Society of Urogenital Radiology guidelines on administering contrast media[J]. Abdom Imaging，2003，28(2):187-190.

[2] National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation，classification，and stratification[J]. Am J Kidney Dis，2002，39(suppl 1):266.

[3] Barrett BJ，Carlisle EJ. Metaanalysis of the relative nephrotoxicity of high-and low-osmolality iodinated contrast media[J]. Radiology，1993， 188(1):171-178.

[4] Aspelin P，Aubry P，Fransson SG，et al. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography[J]. N Engl J Med，2003，348(6):491- 499.

[5] Solomon RJ，Natarajan MK，Doucet S，et al. Cardiac angiography in renally impaired patients(CARE)study. A randomized double-blind trial of contrast-induced nephropathy in patients with chronic kidney disease[J]. Circulation，2007，115(25):3189-3196.

[6] Bartholomew BA，Harjai KJ，Dukkipati S，et al. Impact of nephropathy after percutaneous coronary intervention and a method for risk stratification[J]. Am J Cardiol，2004，93(12):1515-1519.

[7] Mehran R，Aymong ED，Nikolsky E，et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary inter- vention: Development and initial validation[J]. Am J Coll Cardiol，2004， 44(7):1393-1399.

[8] Cigarroa RG，Lange RA，Williams RH，et al. Dosing of contrast material to prevent contrast nephropathy in patients with renal disease[J]. Am J Med，1989，86(6 Pt 1):649-652.

[9] Solomon R，Werner C，Mann D，et al. Effects of saline，mannitol，and furosemide on acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents[J]. N Engl J Med，1994，331(21):1416-1420.

[10] Mueller C，Buerkl G，Buettner HJ，et al. Prevention of contrast media -associated nephropathy;randomized comparison of 2 hydration regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty[J]. Arch Intern Med，2002，162(3):329-336.

[11] Huber W，Ligman K，Page M，et al. Effect of theophylline on contrast material induced nephropathy in patients with chronic renal insufficiency: controlled randomized，double-blinded study[J]. Radiology，2002，223(3):772-779.

[12] Diaz-Sandovol L，Kosowsky B，Losordo D. Acetylcysteine to prevent Angiography-related renal tissue injury(the APART trial)[J]. Am J Cardiol，2002，89(3):356-368.

[13] Baker C，Wragg A，Kurnar S，et al. A rapid protocol for the prevention of contrast-induced renal dysfunction:The RAPPID study[J]. J Am Coll Cardiol，2003，41(12):2114-2118.

[14] Konstantinos S，Elias A，Stamatis K，et al. Ascorbic acid prevents contrast-mediated nephropathy in patients with renal dysfunction undergoing coronary angiography or intervention[J]. Circulation，2004，110(18):2837-2842.

[15] Attallah N，Yassine L，Musial J，et al. The potential role of statins in contrast nephropathy[J]. Clin Nephrol，2004，62(4):273-278.

[16] Khanal S，Attallah N，Smith DE，et al. Statin therapy reduces contrast-induced nephropathy:An analysis of contemporary percutaneous interventions[J]. Am J Med，2005，118(8):843-849.

[17] Sketch MH，Whelton A，Schollmayer E，et al. Prevention of contrast media-induced renal dysfunction with prostagland in El:a randomized，double-blind，placebo-controlled study[J]. Am J Therap，2001，8(3):155-162.

[18] Merten GJ，Burgess WP，Gray LV，et al. Prevention of contrast-induced nephropathy with sodium bicarbonate:a randomized controlled trial[J]. JAMA，2004，291(19):2328-2334.

[19] Vincent L. Radiocontrast media-induced nephrotoxicity in patients with renal failure:rationate for a new double-blind，prospective，randomizd trial testing calcium channel antagonists[J]. Nephrol Dial Transpl，2002， 17(8):1362-1364.

[20] Carraro M，Mancini W ，Artern M，et al. Dose effect of nitrendipine on urinary enzymes and microproteins following non-ionic radiocontrast administration[J]. Nephrol Dial Transplant，1996，11(3):444-448.

[21] Kini AA，Sharma SK. Managing the high-risk patient:experience with Fenoldopam，a selective dopamine receptor agonist，in prevention of ra diocontrast nephropathy during percutaneora coronary intervention[J]. Rev Cardiovasc Med，2001，2(Suppl 1):19-25.

[22] Stone G，McCullough P，Tumlin J，et al. Fenoldopam mesylate for the prevention of contrast-induced nephropathy:a randomized controlled trial[J]. JAMA，2003，290(17):2284-2291.

[23] Solomon R，Werner C，Mann D，et al. Effects of saline，mannitol，and furosemide on acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents[J]. N Engl Jmed，1994，331(21):1416-1420.

[24] Wang A，Holcslaw T，Bashore M，et al. Exacerbation of radiocontrast nephrotoxicity by endothelin receptor antoganism[J]. Kidney Int，2000， 57(4):1675-1680.

[25] Marenzi G，Lauri G，Campodonico J，et al. Comparison of two hemofiltration protocols for prevention of contrast-induced nephropathy in high- risk patients[J]. Am J Med，2006，119(2):155-162.

(收稿日期:2009-08-25)