術前服用拉米夫定時間與肝移植術后ＨＢＶ復發的關系

[摘要] 目的 評價術前服用拉米夫定時間的長短對于預防原位肝移植( OLT) 術后HBV復發的效果，探討術前服用拉米夫定的適宜時間。方法 回顧性分析從2003年7月~ 2008年2月行同種異體原位肝移植術患者，根據術前服用拉米夫定時間的長短分為三組，短期組服用時間小于1個月，中期組服用1個月至6個月，長期組服用大于6個月;比較術前短期、中期或長期服用拉米夫定對預防HBV復發的效果;三組患者觀察截止到2008年11月，對三組患者中不同的HBV復發率進行統計學分析。結果 三組患者隨訪時間平均(18 ±2.17) 個月，短期組在觀察期內發現乙肝病毒復發8例;復發率13.7%(8/58)，中期組在觀察期內未發現乙肝病毒復發;長期組在觀察期內發現乙肝病毒復發2例，復發率10.5%(2/19);總復發率9.4%(10/106)。中期組復發率低于短期組及長期組，短期組與中期組兩組差異有統計學意義。結論 術前服用拉米夫定1個月至6個月能有效地預防術后乙肝復發，過短及過長服用拉米夫定均增加術后乙肝復發機率。

[關鍵詞] 肝移植; 乙型肝炎病毒; 拉米夫定; 復發

[中圖分類號] R657.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2009)27-16-03

Relationship between the Time of Oral Administration of Lamivudine Before Liver Transplantation and Hepatitis B Recurrence after Liver Transplantation

ZHENG Junfu

The Affiliated Beijing Youan Hospital of Capital Medical University，Beijing 100077，China

[Abstract] ObjectiveTo investigate whether the time patients took lamivudine orally before transplantation has an effect onprophylaxis of the HBV recurrence after orthotopic liver transplantation(OLT) in an effort to find the appropriate time of oral administration of lamivudine before liver transplantation. MethodsBetween July 2003 and Feb. 2008，106 cases of orthotopic liver transplantation were divide into three groups. The short term group:the time of oral administration of lamivudine before transplantation was less than 1 month，the intermediate term group:the time of oral administration of lamivudine before transplantation was from 1 month to 6 months and the long term group:oral administration of lamivudine before transplantation was more than 6 months. The HBV recurrence rate in the three groups was compared. The three groups were fellowed up to Nov.2008.The HBV recurrence rate was analyzed in three groups. ResultsThree groups were fellowed up in average period of(19.5±9.4)months. The recurrence was found in 8 cases of the short term group，with the HBV recurrence rate being 13.7%. No recurrence case was in the intermediate term group. The recurrence was found in 2 cases of the long term group，with the HBV recurrence rate being10.5%(2/19). The HBV recurrence rate of the intermediate term group was lower than that of the short term group and long term group. The rate between the short term group and intermediate term group has statistical difference(P<0.05). ConclusionThe appropriate time of oral administration of lamivudine before liver transplantation in the effective prevention of HBV recurrence is 1 month to 6 months，and shorter or longer than this period will increase the HBV recurrence rate.

[Key words]Liver transplantation; Hepatitis B; Lamivudine; Recurrence

肝移植術后HBV再感染和肝炎復發是影響受體與移植物存活和肝移植長期療效的重要因素。目前常采用術前服用核苷類藥物拉米夫定，以抑制HBV復制，術后繼續服用拉米夫定(lamivudine)及乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)等聯合抗病毒治療以達到預防乙肝復發的目的。有資料表明[1]，術前服用拉米夫定時間過短，血清HBV-DNA病毒定量仍陽性，增加術后乙肝復發的風險，但同時如長期口服拉米夫定，使YMDD變異增加，同樣增加術后乙肝復發的風險。術前服用拉米夫定時間的長短對肝移植患者預后的影響如何，鮮見報道。現將我院2003 年7 月~ 2008 年2月因乙肝相關的終末期肝病接受肝移植病例的隨訪資料進行分析，患者術后均應用拉米呋定聯合小劑量乙肝免疫球蛋白治療，比較術前口服拉米夫定長短的不同對預防肝移植術后乙肝復發的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2003年7月~ 2008年2月首都醫科大學附屬北京佑安醫院器官移植中心完成的肝移植術患者，因乙肝相關的終末期肝病或合并肝細胞癌接受肝移植手術并獲得隨訪超過6個月，術前應用拉米夫定抗病毒治療，術后應用拉米夫定聯合乙肝免疫球蛋白預防乙肝復發，共106例，作為本次研究對象。短期組(術前服用拉米夫定<1個月) 58例，男 40例，女18例，平均年齡(49.5±8.7)歲，其中因肝細胞癌22例，因肝硬化或重型肝炎36例，術前無YMDD變異病例;中期組(術前服用拉米夫定>1個月但<6個月) 29例，男 20例，女9例，平均年齡(51.7±9.2)歲，其中因肝細胞癌10例，因肝硬化或重型肝炎19例，術前無YMDD變異病例;長期組(術前服用拉米夫定>6個月) 19例，男 11例，女8例，平均年齡(54.8±10.5)歲，其中因肝細胞癌8例，因肝硬化或重型肝炎11例，術前YMDD變異病例11例。三組患者在年齡、性別、合并肝癌、術前HBeAg陽性、隨訪時間等方面差異無統計學差異，但對于術前YMDD變異，長期組高于中期組及短期組。

1.2 方法

1.2.1 分組與給藥 所有病例術后均應用拉米夫定聯合肌注小劑量乙肝免疫球蛋白預防乙肝復發，肌注乙肝免疫球蛋白用法:兩周內400U/d，術后3個月內血清HBsAb目標滴度保持在400U/L以上，術后3～6個月保持在300U/L以上，6 個月之后保持在100U/L以上。若在治療過程中出現拉米夫定變異則加用阿德福韋抗病毒。根據術前服用拉米夫定的時間不同分為三組:1)短期組:術前口服拉米夫定時間<1個月;2)中期組:術前口服拉米夫定時間>1個月但<6個月;3)長期組:術前口服拉米夫定時間>6個月。

1.2.2 抗排異方案 采用FK506 +驍悉+激素或新山地明+驍悉+激素三聯療法，激素于術后6 個月內停藥，臨床或肝穿提示急性排斥予以調整治療方案后無效者予以激素沖擊治療。

1.2.3 血清學HBV標志物檢測 乙型肝炎病毒檢測指標:包括HBsAg，HBsAb，HBeAg，HBeAb和HBcAb水平，術后1個月內每周復查1次，之后每個月復查1 次，連續3個月，若無并發癥3個月后復查1次。采用ELISA法。

1.2.4 肝功能檢測 肝功能術后1周內每天檢查1次，術后2～4 周內每周檢查3次，之后每周檢查1次，連續3個月，若無并發癥每個月檢查1次。

1.2.5 HBV-DNA定性和定量測定及YMDD變異 若HBsAg(+)，采用PCR 法定性測定HBV-DNA;若HBV-DNA(+)，則定量檢測，其敏感度<1×103拷貝/ mL，擴增病毒DNA編碼的DNA聚合酶基因序列，進一步檢測酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸(YMDD)變異，最常見的變異是M(酪氨酸)被V(纈氨酸)或I(異亮氨酸)取代。

1.2.6 肝組織活檢及免疫組化染色檢查 主要為HBsAg和HBcAg， Envision法，全套免疫組化試劑。肝穿刺活檢在出現臨床癥狀，臨床懷疑HBV再感染或復發時進行。

1.2.7 HBV再感染及乙肝復發標準 根據2001年7月中華醫學會器官移植分會主辦的“肝臟移植術后預防乙肝復發專題研討會”制定的標準，HBV再感染:血清HBsAg(+);血清HBV-DNA(+); 肝組織HBsAg和(或)HBcAg(+);肝組織HBV-DNA(+)。必須符合以下標準才可診斷為肝移植術后乙肝復發:有以上HBV再感染的證據;肝功能化驗異常，并可排除其他原因; 肝活檢組織病理學符合病毒性肝炎改變。

1.3 統計學處理

運用SPSS11.5統計軟件行χ2檢驗。

2 結果

106例肝移植患者隨訪時間為6～36個月，平均(18±2.17)個月。在隨訪期內，長期組有2例患者因為腫瘤復發在1 年內死亡，至死亡時無HBV再感染，其余患者均存活至隨訪結束。

乙肝病毒復發情況:短期組在觀察期內發現乙肝病毒復發8例;復發率13.7%(8/58)，中期組在觀察期內未發現乙肝病毒復發;長期組在觀察期內發現乙肝病毒復發2例，復發率10.5%(2/19);106例觀察病例總復發率9.4%(10/106) 術前服用拉米夫定與術后復發的關系 見表1～3。

經使用SPSS11.5 軟件，進行Fisher校正卡方檢驗，短期組與中期組比較P值為0.048，P<0.05兩組間差異具有統計學意義;但短期組與長期組以及中期組與長期組比較P值>0.05，無明顯統計學差異。

3 討論

肝移植手術已被廣泛認為是目前治療終末期肝病、肝衰竭和肝腫瘤的最有效手段[2-4]。乙型肝炎病毒(HBV)相關的慢性肝臟疾病是我國肝移植的主要適應證，但由于乙肝病毒不僅在肝細胞內復制，還可在肝外細胞如外周血淋巴細胞中復制，因此患者雖經肝移植手術去除了病肝，仍有可能發生乙型肝炎病毒復制，術后在免疫抑制劑的作用下由循環中的或肝外組織的HBV 顆粒再感染新移植的肝臟，從而引起肝炎復發。乙型肝炎病毒的復發常導致肝衰竭，成為肝移植后死亡的最主要原因之一[5]。有報道[6]，如果乙肝患者在肝移植后不加任何措施進行預防，其乙肝復發率將近80%，甚至100%。據統計，HBV感染者的肝移植其2年生存率為50%，而非HBV感染者則是70%～80%。因此預防乙肝病毒復發或再感染，對提高肝移植手術后存活率具有重要意義。目前國內許多移植中心采用術前服用拉米夫定抗病毒治療，清除HBV-DNA，及術后聯合使用拉米夫定和小劑量乙肝免疫球蛋白的方法。一般認為，肝移植術后3個月內死亡者通常與手術有關，而與乙肝病毒復發關系不大。未采取預防措施時HBV 再感染的平均時間是術后3.2個月;在使用拉米夫定預防HBV再感染的患者中，乙肝復發大約在移植后6 ～12 個月。因此本組所有患者術后生存時間均超過3 個月，以研究術前服用拉米夫定抗病毒治療對肝移植術預后的影響。

有研究資料表明，患者術前HBV DNA 陽性及長期服用LMV 與術后再感染呈正相關，而術前診斷、性別、年齡及血清HBsAg 和HBeAg 狀態與HBV 再感染未發現顯著相關性。術前口服拉米夫定時間短，患者的HBV-DNA仍陽性，增加術后再感染的機率;術前口服拉米夫定時間過長，增加YMDD變異，也會增加術后再感染的機率，因此本研究比較術前短期，中期及長期服用拉米夫定對術后乙肝復發的影響。共觀察106例肝移植病人，共有10例復發，總復發率為9.4%，與其他中心報道的拉米夫定聯合小劑量乙肝免疫球蛋白預防肝移植術后乙肝復發的復發率基本一致。短期組58例病人，復發8例，復發率13.8%;中期組29例病人，無復發;長期組19例病人，2例復發，復發率10.5%(4/19)。中期組復發率明顯低于短期組及長期組，與短期組比較存在明顯統計學差異，雖與長期組比較未能得出統計學差異，可能是因為長期組病例數少，增加病例數可能可以得出正確結論，從觀察的病例看來，中期組復發率低于長期組。因此認為術前應用拉米夫定在1個月至6個月之間最利于預防肝移植術后乙肝復發，應用時間過短或過長均增加移植術后復發機率。短期組術后復發率高，可能與術前HBV-DNA未完全轉陰有關，短期組共58例病人，其中有41例病人術前HBV-DNA定量仍為陽性，明顯高于另兩組。長期組術前存在的YMDD變異11例患者，而另兩組無YMDD變異患者，術后復發率高可能與術前存在YMDD變異有關。術前存在YMDD變異的患者均加用阿德福韋抗病毒治療，但仍有術后復發，可進一步研究換用更強有力的抗病毒藥物如恩替卡韋或聯合應用抗病毒治療等方法。是否能減少術后復發，短期組與長期組均存在易引發術后復發的因素，兩者比較未見明顯統計學差異，尚不能說明哪種策略能更有效地預防肝移植術后乙肝復發，仍有待進一步研究。

綜上所述，拉米夫定聯合小劑量乙肝免疫球蛋白能有效預防肝移植術后乙肝復發，術前服用拉米夫定1個月至6個月能最有效預防術后乙肝復發，過短及過長服用均增加術后乙肝復發機率。

[參考文獻]

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[6] 戴軍，盧實春，嚴律南，等. 乙型肝炎相關肝移植受體供肝植入前后乙型肝炎病毒標志物的變化[J]. 中華肝臟病雜志，2004，12(6):331-334.

(收稿日期:2009-04-17)