聚乙二醇干擾素α－２ａ與胸腺肽α１聯合治療慢性乙型肝炎的臨床研究

[摘要] 目的 觀察聚乙二醇干擾素α-2a聯合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的療效和安全性。方法 60例HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者隨機分成治療組和對照組。治療組30例患者給予聚乙二醇干擾素α-2a 180μg，每周1次，皮下注射，治療48周，前24周同時給予胸腺肽α1 1.6mg，皮下注射，每周2次;對照組30例，僅給予聚乙二醇干擾素α-2a 180μg，每周1次，皮下注射，療程48周。療程中定期檢測血常規、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA。結果 全部患者完成48周治療，治療組HBeAg/抗-HBe血清轉換率、HBV DNA陰轉率、ALT的復常率明顯高于對照組。結論 聚乙二醇干擾素α-2a與胸腺肽α1聯合治療慢性乙型肝炎療效優于單用聚乙二醇干擾素α-2a。

[關鍵詞] 慢性乙型肝炎; 聚乙二醇干擾素α-2a; 胸腺肽α1

[中圖分類號] R512.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2009)27-78-02

慢性乙型肝炎的發病機制十分復雜，病毒的持續復制和免疫功能的紊亂是發病的重要因素。抗病毒治療抑制HBV復制，同時聯合應用免疫調節劑治療有可能提高抗病毒效果，并促進HBeAg清除及血清學轉換。因此，我們應用聚乙二醇干擾素α-2a(生產批號:B1105，生產廠家:瑞士巴塞爾豪夫邁·羅氏有限公司)聯合胸腺肽α1(生產批號:PA1035，生產廠家:美國賽生制藥有限公司)治療慢性乙型肝炎60例，取得一定的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

收集本院2004～2007年60例慢性乙型肝炎患者，其中男50例，女10例;年齡19～59歲，平均年齡34歲;按2000年西安第十次全國病毒性肝炎及肝病學術會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》的標準診斷[1]。符合下列條件:血清HBsAg、HBeAg陽性半年以上，血清HBV DNA定量大于或等于1×103copies/mL，血清ALT超過正常值上限2倍而低于正常值上限10倍，且排除甲、丙、丁和戊型肝炎病毒感染，不伴有失代償期肝硬化，無明顯的心、腦、腎病史，無精神病和糖尿病病史，無酗酒和吸毒史，非妊娠或哺乳期婦女，血常規正常，未使用過抗病毒藥及免疫調節藥。隨機分為治療組和對照組，兩組患者年齡、性別、病情嚴重程度及病程方面均相近，具有可比性(P<0.05)。

1.2 治療方案

治療組給予聚乙二醇干擾素α-2a 180μg，每周1次，皮下注射，同時給予胸腺肽α1 1.6mg，2次/周，皮下注射，共計6個月;隨后單用聚乙二醇干擾素α-2a 6個月;對照組聚乙二醇干擾素α-2a 180μg，每周1次，皮下注射，療程12個月。

1.3 觀察指標

觀察血清學指標:治療前1周內及療程開始后每月及療程結束后6個月隨訪檢測血常規、ALT、AST、血清總膽紅素、血清白蛋白及HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA。治療過程中注意不良反應，據血常規的白細胞和(或)血小板計數適當減量或停藥以及益血升干預治療，待其回升正常，恢復藥物的原用量，無一例因此而退出治療。

1.4 統計學處理

采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 血清HBeAg/抗-HBe及HBV DNA的變化

見表1。治療組治療后HBeAg/抗-HBe血清轉換率及血清HBV DNA轉陰率明顯高于對照組，差異有顯著性(P<0.05)。

2.2 血生化指標的變化

兩組患者治療后ALT的復常率分別是83.3%(25/30)、60%(18/30)，兩組治療后ALT復常率差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 不良反應

治療過程中兩組患者最常見的不良反應包括流感樣不適、發熱、全身酸痛乏力、頭痛、惡心、皮疹、瘙癢等臨床癥狀以及血常規中性粒細胞和血小板降低。其中臨床癥狀發生率治療組為96.7%(29/30)，對照組為96.7%(29/30);治療組血常規變化為90.0%(27/30)，對照組為93.3%(28/30)，但停藥或干預治療后很快恢復到基線水平，兩組不良反應的發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多達3.6億，我國占1.2億。2005年更新的《慢性乙型肝炎防治指南》明確指出慢性乙型肝炎治療的總體目標是:最大限度地長期抑制或消除乙型肝炎病毒，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活期[2]。

目前認為抗病毒是慢性乙型肝炎治療的關鍵，但尚乏滿意療效。影響療效的主要因素是機體對HBV的免疫耐受、共價閉鎖環狀DNA(cccDNA)難以清除[3]以及HBV不斷發生變異，逃逸免疫攻擊。

目前公認有效的乙肝病毒治療藥物聚乙二醇干擾素α-2a的作用機制是通過與靶細胞受體結合，啟動干擾素反應基因成分，產生抗病毒蛋白及多種免疫調節因子，抑制病毒mRNA的傳遞，從而阻斷病毒的復制，并可誘導機體的免疫調節功能而增強抑制HBV復制及清除HBV的能力，同時還有阻斷肝纖維化的發生和發展作用[4]。

胸腺肽α1是一種人工合成的高純度多肽，其作用機制是調節機體免疫狀態，提高Th1細胞活性，降低Th2細胞活性，加速自然殺傷細胞的形成，促進自然殺傷細胞的活性，促進內源性干擾素和白細胞介素2的產生，并提高其活性，起到抑制HBV復制的作用。同時通過重建和修復機體細胞免疫功能增強機體抗感染能力，減輕肝細胞的免疫病理損傷，促進肝細胞功能的修復。

抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關鍵，目前各種抗HBV藥物具有一定的近期療效，但遠期療效差，復發率較高。慢性乙型肝炎患者多有機體免疫調節障礙，多表現為CD4+減少，CD8+升高，兩者比值降低，尤其免疫耐受問題使HBV不易被清除，因此免疫調節治療有可能在抗病毒治療中起著舉足輕重的作用[5]。國內學者多主張抗病毒藥物與免疫調節劑聯用可提高療效[6]。

為探索適宜聯合用藥的患者群，本實驗中我們選取未曾接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，給予聚乙二醇干擾素α-2a和胸腺肽α1聯合治療，并從生化學、病毒學等方面探討臨床療效。結果證實，聯合用藥效果明顯優于單獨應用聚乙二醇干擾素α-2a，表現為HBeAg轉陰、HBeAg/抗HBe血清轉換、HBV DNA轉陰及ALT復常率。本結果顯示，聚乙二醇干擾素α-2a聯合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎可以增加其抗病毒的效果，有一定的臨床使用價值。

[參考文獻]

[1] 第10屆全國肝病會議.病毒性肝炎防治方案[J]. 中華傳染病雜志，2001， 19:56.

[2] 中華醫學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南[J]. 肝臟，2005，10(4):348-357.

[3] Zoulim F. Antiviral therapy of chronic hepatitis B:can we clear The virus and prevent drug resistance?[J]. Antivir Chem Chemother her，2004，15(6):299-305.

[4] 謝冬英，姚集魯. 當前對慢性乙型病毒性肝炎的治療期望[J]. 實用醫學雜志，2003，192:111-113.

[5] Chan HL，Leung NW，Hui AY. A randomized，controlledtrial of combination therapy for chronic hepatitis B:comparing pegylated interferon2alpha 2b and lamivudine with lamivudinealone[J]. Ann Intern Med，2005，142(4):240-250.

[6] 斯崇文. 從HBV復制過程認識抗HBV藥物的作用、效果和抗HBV的策略[J]. 臨床肝膽病雜志，2000，16(3):131.

(收稿日期:2009-03-20)