復方阿替洛爾片的處方優選及穩定性研究

摘 要 目的：優選復方阿替洛爾片處方并考察其穩定性。方法：采用正交試驗法確定最佳處方，并用高效液相色譜法（HPLC）測定其含量及穩定性。結果：以篩選出的處方及工藝壓制的阿替洛爾片，其硬度適中，穩定性好，且包衣過程中可操作性好。結論：本品的處方工藝合理、可操控性強，質量穩定，為臨床治療高血壓提供了一種易于服用、副作用小的新復方制劑。

關鍵詞 阿替洛爾 氯噻酮 制劑工藝 穩定性

復方阿替洛爾片是由阿替洛爾（50 mg）和氯噻酮（12.5 mg）制成的一種抗高血壓復方制劑。β-阻滯劑阿替洛爾可通過降低血壓和心率達到降低心血管并發癥和死亡率，為治療高血壓的傳統一線藥物，單方用于治療高血壓，日用劑量為100 mg［1］；利尿劑氯噻酮目前主要用于輕中度高血壓，尤其是老年高血壓或并發心力衰竭者，小劑量的利尿劑可以避免低血鉀、糖耐量降低和心律失常等不良反應，日用劑量為25－100 mg［1］。復方阿替洛爾片的用量為每日1次，每次1片，可減少藥物不良反應和服藥次數［2］。

本文采用HPLC法測定含量、有關物質和溶出度，對復方阿替洛爾片的處方、工藝和穩定性進行了全面考察和深入研究，為保障臨床用藥安全和藥品檢驗提供了可靠依據。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

惠普公司（HP-1100）高效液相色譜儀；ZP-S008型旋轉壓片機（上海天祥健臺制藥機械有限公司）；YPD-200C片劑硬度儀（上海黃海藥檢儀器廠）；LB-812A智能崩解儀（上海黃海藥檢儀器廠）；CJY-300B片劑脆碎度測定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；SPX-150C恒溫恒濕箱（上海博迅醫療設備廠）；BY-V型包衣鍋(哈爾濱新盛中藥機械有限公司)。

1.2 試藥 

阿替洛爾原料藥（上海三維制藥有限公司生產，批號：2004-12-028）；氯噻酮原料藥（本公司生產，批號：040901）；聚維酮（K 30，美國國際品特公司生產）；羥丙纖維素、磷酸氫鈣（湖州展望藥業有限公司生產）；其

它試劑均為分析純。復方阿替洛爾片（本公司研制，批號：050101，050102，050103）。

2 方法與結果

2.1 工藝優化

2.1.1 處方設計

阿替洛爾原料具有黏性較大、質地輕、流動性差的特點，在壓片過程中直接影響到片劑的質量，特別是片劑的重量差異、硬度和包衣質量。且在復方阿替洛爾片中阿替洛爾占主要成分，使用較少量的輔料不能從根本上改善其原料性質，使用較多量的輔料（如磷酸氫鈣、微晶纖維素、羥丙纖維素和抗黏性的滑石粉等）只能得到部分改善。

經預試驗，確定影響復方阿替洛爾片質量的主要因素為填充劑磷酸氫鈣（A）的用量、崩解劑微晶纖維素（B）的用量和黏合劑1％聚維酮（C）的用量，并對這3種因素各取3個水平（A：20%、40%、60％；B：10%、15%、20％；C：5%、10%、15％），按L₉（3₄）表進行正交試驗，以硬度為主要評價指標。

2.1.2 評價指標的測定方法 

采用YPD-200C片劑硬度儀測定片劑硬度，按上述處方制備的復方阿替洛爾片硬度應大于6 N。正交試驗結果見表1。

從表1可見，影響復方阿替洛爾片硬度的因素的順序為A>C>B，最佳處方組成為A₂B₃C₃，即填充劑用量為40%、崩解劑用量為20%和黏合劑用量為15％。

2.2 工藝驗證

按上述最佳處方稱取處方量阿替洛爾、氯噻酮和輔料，阿替洛爾原料藥過50目篩，氯噻酮過80目篩，微晶纖維素過60目篩，磷酸氫鈣過80目篩，硬脂酸鎂臨用前過100目篩。然后，將兩主藥與輔料混合均勻（硬脂酸鎂除外），加入1％聚維酮溶液適量攪拌，制軟材，用16目尼龍篩網制濕顆粒，于（65－70）℃干燥3小時后用14目篩網整粒，冷卻，加入已過篩的硬脂酸鎂，放入總混機內混合4分鐘，用10 mm淺弧沖壓片，再進行包衣（包衣增重為2％）。連續制備3批樣品。

結果，所制備的樣品的平均硬度為9.2 N，其素片的平均崩解時間為7分鐘，素片的平均脆碎度為0.34％。素片經包衣后未見有缺角現象產生，片面光潔細膩、無裂縫。

2.3 質量控制

2.3.1 水分

取本品，照水分測定法（中國藥典2000年版二部附錄VII M第一法）測定，3批樣品水分分別為2.1%、1.8%和1.9％，均小于3.0％。

2.3.2 硬度 

測定3批素片的硬度分別為（9.1±0.4）N、（9.2±0.5）N和（9.2±0.6）N，能滿足片劑包衣和運輸儲存的要求。2.3.3 脆碎度 

取本品，照脆碎度測定法（中國藥典2000年版二部附錄X G）測定，3批樣品的脆碎度分別為0.36%、0.28%和0.39％。

2.3.4 含量測定 

照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄V D）測定。

色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，異丙醇－乙腈－水（5∶20∶75，用氫氧化鈉溶解調pH值為3.0）為流動相，檢測波長為275 nm，流速為1 mL/min，理論板數按阿替洛爾峰計算應不低于3 000；儀器對雜質能夠進行很好的分離檢測，制劑輔料不干擾測定。

線性范圍和回收率：經試驗，復方阿替洛爾片中阿替洛爾的含量測定曲線為A＝2 554＋2.65×105C（r=0.999 8），氯噻酮的含量測定曲線為A＝441+3.36×105C（r=0.999 9）；所制備的3批樣品的阿替洛爾回收率分別為98.97%（RSD0.97%）、98.37%（RSD0.84%）和99.15%（RSD0.97%），氯噻酮回收率分別為99.70%（RSD0.88%）、99.86%（RSD0.81%）和99.55%（RSD0.94%）。說明在含量測定中阿替洛爾濃度在0.252－0.696  mg/mL、氯噻酮濃度在0.064－0.173 mg/mL范圍內有良好線性關系。

含量測定：取樣品20片，研細，精密稱取適量（約相當于阿替洛爾50 mg、氯噻酮12.5 mg），置100 mL量瓶中，加流動相適量，超聲30分鐘，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取經105 ℃干燥至恒重的阿替洛爾對照品和氯噻酮對照品適量，加流動相制成每1 mL中約含阿替洛爾0.5 mg和氯噻酮0.125 mg的溶液，作為對照品溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。結果，3批樣品的阿替洛爾含量分別為104.76%、103.17%和102.99％，氯噻酮的含量分別為103.31%、102.24%和102.45％。

2.3.5 有關物質檢查

取本品細粉適量（約相當于阿替洛爾100 mg、氯噻酮25 mg），置50 mL量瓶中，加流動相適量，超聲30分鐘，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液。

照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄V D）試驗。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；取辛烷磺酸鈉0.8 g、四丁基硫酸氫銨0.32 g和磷酸二氫鉀2.18 g，加水800 mL，振搖使溶解，加四氫呋喃20 mL與180 mL，搖勻，用磷酸調節pH值至3.0，作為流動相；檢測波長為275 nm。取供試品溶液20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至氯噻酮峰保留時間的2倍。另分別稱取阿替洛爾對照品與氯噻酮對照品適量，加流動相分別制成每1 mL約含阿替洛爾2 mg與氯噻酮0.5 mg的溶液，同法測定以定出兩者出峰的保留時間。供試品溶液色譜圖中除2個主峰外，如顯示雜質峰，量取各雜質峰面積之和不得大于總峰面積的3.0%。

結果，3批樣品的有關物質分別為1.43%、1.45%和1.31％。

2.3.6 溶出度試驗

由于阿替洛爾在水中的溶解度很低，而藥物的溶出能力對療效可產生直接影響，因此對其復方制劑的溶出度考察，更具有十分現實的意義［3］。

線性范圍：分別稱取適量阿替洛爾和氯噻酮對照品置250 mL量瓶中，加流動相適量，制成相當于阿替洛爾和氯噻酮標示量的不同濃度的系列溶液，精密吸取上述溶液各20 μL，注入液相色譜儀，進行測定，得阿替洛爾溶出曲線為A＝184 563+9.05×106C（r=0.999 3）、氯噻酮溶出曲線為A＝253 905.6+6.33×106C（r=0.999 8）。說明在溶出度試驗中阿替洛爾濃度在0.25－0.50 mg/mL、氯噻酮濃度在0.08－0.125 mg/mL范圍內有良好線性關系。

溶出度：取本品，照溶出度測定法（中國藥典2000年版二部附錄XC第三法），以0.1 mol/L鹽酸溶液-異丙醇（3∶2）125 mL為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經60分鐘時，取溶液10 mL，濾過，取續濾液作為供試品溶液，照含量測定項下測定，計算出每片的溶出量，應為標示量的75%。結果，3批樣品阿替洛爾的平均溶出度分別為94.62%、94.10%和92.10％，氯噻酮的平均溶出度分別為92.80%、92.55%和91.35％。

2.4 穩定性考察

將試驗的樣品（批號：050101、050102、050103）按藥物穩定性試驗指導原則要求進行穩定性試驗。

2.4.1 加速試驗

將上述3批復方阿替洛爾片樣品按市售包裝放置于溫度為（40±2）℃、相對濕度（75±5）％的條件下放置6個月，分別在第1、2、3、6個月取樣，按中國藥典2005年版二部附錄的有關規定［4］，考察其穩定性。結果表明，加速試驗6個月，3批樣品的性狀、含量（阿替洛爾104.76％－101.15％，氯噻酮103.31％－102.48％）、有關物質（1.43％－2.27％）、溶出度（阿替洛爾94.62％－ 92.56％，氯噻酮92.80％－92.11％）、硬度（9.0－9.1 N）等各項考察指標無明顯變化，符合質量標準的規定。

2.4.2 長期試驗 

將上述3批復方阿替洛爾片樣品按市售包裝放置于溫度為（25±2）℃、相對濕度（60±10）％的條件下放置12個月，分別在第3、6、9、12個月取樣，按中國藥典2005年版二部附錄的有關規定［4］，考察其穩定性。結果表明，經長期試驗12個月，樣品的性狀、含量（阿替洛爾104.76％－103.28％，氯噻酮103.31％－102.77％）、有關物質（1.43％－1.95％）、溶出度（阿替洛爾94.62％－ 92.78％，氯噻酮92.80％－92.14％）、硬度（9.0－9.2 N）等各項考察指標無明顯變化，均符合質量標準的規定。說明本品質量穩定。

3 結論

根據正交試驗，按本品處方、工藝生產的成品質量均符合中國藥典2005年版二部及擬定的質量標準的要求，特別是重量差異、硬度、溶出度和片劑包衣得到了很好的改善。

采用HPLC法能同時準確測定本品中阿替洛爾和氯噻酮的含量、有關物質以及溶出度，較常用的分光光度法測定具有快速、重現性好、準確的優點。經6個月加速試驗和12個月長期試驗，本品性狀、含量、有關物質、溶出度均無明顯變化。

制成復方阿替洛爾片，既可減少單方的用藥量，又可減少藥物不良反應和服藥次數。

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