p16基因在肺癌中的表達及意義

劉 雪 陳 冰 黃明明

【摘要】 p16基因對肺癌的發生和發展有重要的影響, p16在肺癌組織中表達失活的主要原因是啟動子區的高甲基化,本研究是p16基因的分子生物學特性以及它和肺癌的關系的綜述。

【關鍵詞】 p16基因 肺癌;甲基化

癌癥是危害人類健康的惡性疾病,在我國肺癌是發病率最高的癌癥,且發病率和死亡率迅速增長。p16基因又稱為多種腫瘤抑制物I (muhiple tumor suppressor 1,MTS1)基因,參與細胞周期調控, 是重要的抑癌基因,該基因在多種癌細胞中有缺陷,與癌的發生關系密切。p16基因失活在NSCLC和SCLC中都是常見的基因改變[1]。

1 p16基因基本結構和功能

P16基因位于人類9號染色體短臂的9p21區,全長8.5kb,由2個內含子和3個外顯子組成。其啟動子長約75bp,位于轉錄啟始位點上游500處,啟動子和外顯子E1,E2區含有多個可甲基化的5睠pG島[2]。P16基因的產物稱為細胞周期依賴性激酶4抑制因子(CDK4 I),簡稱為p16。p16作為一種細胞周期調控蛋白,通過與cyclinD競爭結合CDK4,特異性的抑制CDK4的活性,阻止Rb的磷酸化, 阻止G1一S期的轉移過程,發揮其負調控細胞生長的作用,抑制細胞增殖。p16的這種負調控細胞生長的作用已被許多研究所證實。Jin等[3]將野生型p16基因導人無p16產物表達的肺癌細胞中,發現腫瘤細胞被阻滯在G1期,腫瘤細胞在體內、外的生長均受到抑制。

2 p16基因的甲基化與肺癌

P16基因的甲基化與肺癌的發生關系密切。正常情況下p16與cyclinD二者的作用保持平衡,當p16基因不能正常表達時,cyclinD與CDK4的結合占優勢,過度刺激細胞分裂從而使細胞癌變。p16基因的失活機制包括純合缺失、基因突變和啟動子區域5′CpG島甲基化。多數的研究證明,p16在肺癌組織中表達失活的主要原因是啟動子區的高甲基化。

許多研究顯示肺癌組織中p16基因的甲基化有顯著的統計學意義。Otterso CA[4]等的研究顯示p16基因甲基化發生率為25%～80.2%。NSCLC中p16基因甲基化發生率更高。Yanagwa等[5]發現p16啟動子甲基化在NSCLC癌組織中發生率為31%,而非腫瘤組織中為0。p16基因甲基化在鱗癌中的發生率較腺癌中常見(P<0.05),臨床Ⅲ、Ⅳ期患者高于臨床Ⅰ、Ⅱ期患者(P<0.05),但對腫瘤的分化程度無影響,有淋巴結轉移者高于無淋巴結轉移者(P<0.05),而且隨轉移的發生和進展, p16丟失率明顯上升[5]。另外,甲基化率隨患者年齡增加有升高的趨勢。有研究表明,50歲以上組甲基化率明顯高于50歲以下組 (P<0.05)[7]。

p16基因甲基化在腫瘤組織和癌前病灶均有發生。Belinsky等[8]研究發現,細胞從過度增生、鱗狀化生到原位癌的不同階段p16基因甲基化發生率分別達17%、24%和50%。提示p16基因異常甲基化是肺癌發生的早期事件。并且,Seike等[9]發現p16基因甲基化在晚期較早期出現率高。這些都說明p16基因甲基化不但發生于肺癌早期還貫穿于肺癌發生和發展的全過程,極有可能是促進腫瘤的惡性進展的重要因素。

3 肺癌p16基因甲基化和環境因素

吸煙與肺癌的關系從流行病學上已得到確認,有研究認為p16基因甲基化的形成與吸煙有關[10]。Kim等[1]發現p16基因甲基化與吸煙量和吸煙持續時間呈正相關(P=0.007,P=0.009),與終止吸煙呈負相關(P=0.03),并且在鱗癌的發生率(41%)較腺癌(22%)高。目前有關飲酒與肺癌患病風險關系的研究結果尚不一致, 許多學者認為飲酒是肺癌的危險因素。

4 問題與展望

目前p16基因研究中還存在許多問題:p16基因的檢測技術尚不成熟;p16基因甲基化的具體機制尚不清楚等。相信隨著分子生物學的不斷發展, p16基因會成為肺癌早期發現并進行基因治療的靶基因。

參 考 文 獻

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[9] Seike M, Gemma A, Yoko H, et al. Increase in the frequency of p16INK4a gene inactivation by hypermethylation in lung cancer during the process of metastasis and its relation to the status of p53. Clin Cancer Res, 2000, 6(11)∶4307.

[10] Yanagawa N,Tamura G,Oizumi H,et al.Frequent epigenetic silencing of the p16 gene in non瞫mall cell lung cancers of tobacco smokers.Jpn J Cancer Res,2002,93(10):l10713.