口服速釋固體制劑技術研究與進展

孔維忠 熊永輝

[摘要] 通過檢索國內外近年來相關文獻,介紹固體分散滴丸、膜劑、口服凍干制劑、分散片、自乳化/自微乳化釋藥系統(SEDDS/SMEDDS)等口服固體速釋制劑的研究與進展,為藥學工作者進行相關制劑研究提供參考。

[關鍵詞] 口服速釋固體制劑;制備工藝;輔料

速釋固體制劑出現于20世紀初。1908年,美國人BeringerG.M.用兩種或兩種以上的溶解度不同的物質制成片劑,片劑遇水后,易溶性成分首先溶解,形成“蜂窩”效應使難溶性物質發生崩塌,從而將整個藥片快速崩解成顆粒。1927年,美國學者RappB.應用起泡原理制成了喹寧速崩片,并申請了專利。這一時期,速釋固體制劑研究的重點是片劑的速崩,進展比較緩慢。直到20世紀60年代初,固體分散技術首次被應用于制藥領域,為解決難溶性藥物吸收差,生物利用度低等問題提供了有效的新思路,使得以固體分散技術為基礎的速釋、速效制劑得到了較快的發展。70年代后期,德國人首次采用冷凍干燥技術制造了高孔隙結構的藥物載體。該載體遇水能在口腔中迅速溶解,具有服用方便,吸收快,生物利用度高,可以降低用藥劑量等特點。由于冷凍干燥技術需要大型的冷凍干燥設備,所以成本高。近年來,人們把重點轉向速釋固體制劑的輔料如稀釋劑、崩解劑的篩選上,試圖用普通的工藝如濕顆粒法、直接壓片法等制備崩解性能與冷凍干燥工藝相當的速釋片。例如,Benedikt等[1]選用乙基纖維素為崩解劑,甘氨酸為崩解促進劑制備的酮洛芬速釋片,在口腔中唾液或水能于8～15s內迅速崩解成顆粒。Watanabe等[2]采用直接壓片法研究了以微晶纖維素為稀釋劑,以低取代羥丙基纖維素為崩解劑的速崩片,在口腔中遇唾液或水于30s內完全崩解分散成顆粒。由于這種速釋片在口腔中短時間內不能完成分散成分子態,使患者感到口腔有一種砂礫感。所以,口感問題需要改善。

1 速釋固體制劑的概念和特點

速釋固體制劑泛指服用后能快速崩解或快速溶解的固體制劑,如速崩片、速溶片等。它具有以下特點:①速崩,速溶,起效快。片劑快速崩解或溶解后能使藥物迅速溶出,加快其吸收,從而使片劑迅速起效。如吡羅昔康舌下吸收口溶片15 min就能起效;②吸收充分,生物利用度高。如甲殼胺硝苯地平速釋片的相對生物利用度是普通市售片的151.8%。邁特藥業的阿莫西林可溶片比普通膠囊的生物利用度高23%;③腸道殘留少,副作用低。如解熱鎮痛藥阿斯匹林、布洛芬速崩片在藥物到達胃腸道之前能迅速崩解并分散成細微的顆粒,造成藥物在胃腸道大面積分布,吸收點增多,而且降低了藥物對胃腸道的局部刺激;④服用方便。速崩片、速溶片既可象普通片劑吞服,又可放于水中崩解后送服,還可不需用水吞咽服藥。尤其適用于小兒和吞咽固體困難的患者。

2 速釋固體制劑的類型

2.1 固體分散滴丸劑 具有芳香開竅功能的中藥驗方蘇合香丸由十余味中藥組成。經拆方研究證明,其有效成分為蘇合香油與冰片。采用固體分散技術制成蘇冰滴丸劑型,具劑量小、釋藥快和起效快等特點,有利于迅速緩解胸悶、心絞痛和心肌梗死等癥[3]。

2.2 膜劑 70年代,國內首創以水溶性聚乙烯醇為膜材,開發了口服速效硝酸甘油等膜劑,由于輔料用量少、溶解度大,膜劑具有釋藥快、藥物穩定性好等特點[4]。用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和羧甲纖維素鈉(CMCNa)膜材制成的硝苯地平膜劑舌下2 min釋藥達58%[5]。

2.3 速溶片

此類制劑主要優點是服用方便,不必用水送服,適于吞咽困難、臥床患者和老、幼患者,也便于在工作現場不易獲得飲用水的人員服藥。目前,主要制備技術有Zydis凍干法、直接壓片、微粒載體技術、藥物預處理和顆粒表面潤濕法等。

2.4 速液化咀嚼片(quickliquifyingchewabletablets) 為改善片劑的貯藏期和口內液化速度,以麥芽糖糊精、果糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖和木糖醇等為填充劑,PVP和淀粉漿等為粘合劑制成顆粒后壓成咀嚼片。因片內含易溶的糖(醇)類填充劑,咀嚼后數秒內在口中即迅速液化釋出藥物。制酸藥、鎮痛藥和鎮咳藥等藥物均可制成此種制劑,片內含藥量可高達75%[6]。

2.5 水中分散型速釋制劑 此類制劑系將藥物與適宜的輔料制成固體制劑,置水中迅速分散釋出藥物,有分散片、SEDDS/SMEDDS、干凝膠和干酏劑等新劑型。

2.5.1 分散片(dispersibletablets)[7]分散片置水中迅速崩解成均勻的混懸液(英國藥典規定在19～21°C水中崩解時限為3 min)。由于服用方便、吸收快和生物利用度高等特點,日益受人關注。BP1980、1988和1995年版收載了阿司匹林、復方阿司匹林和復方磺胺甲唑分散片。我國衛生部新近批準了阿莫西林和阿昔洛韋等10余種藥物的分散片。分散片的處方主要組分為藥物、崩解劑和遇水可溶脹的輔料等。控制質量的關鍵一是選用合適的輔料,二是藥物和輔料的細度。崩解劑可選用海藻酸鹽、預凝膠淀粉、葡聚糖、親水性纖維素衍生物(如羥丙甲纖維素(HPMC)和羧甲纖維素鈣(CMCCa)等)。粘合劑可采用甲基纖維素和PVP等。片劑處方中添加表面活性劑可加快藥物釋放。如阿昔洛韋分散片,組成(%)為:主藥75～85,PVP或預凝膠淀粉0.2～2,硅酸鎂鋁0.5～10,微晶纖維素(MCC)5～15,羧甲淀粉鈉(CMSNa)0～5,硬脂酸鎂0.25～1.0。

2.5.2 自乳化釋藥系統(selfemulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDS)/自微乳化釋藥系統(selfmicroemulsifyingdrugdeliverysystems,SMEDDS) SEDDS是將藥物與油、表面活性劑、輔助表面活性劑(cosurfactant)混合制成。此種制劑早已用于除草劑和殺蟲劑等方面。近年來,研究人員將此技術應用于藥物制劑,親脂性藥物溶于油溶液,口服后可在胃內乳化。SEDDS可制成軟膠囊(如環孢素膠囊制劑Sandimmune),亦可制成自微乳化劑,它在水中稀釋可形成水包油微乳。SEDDS和SMEDDS水相為去離子水、親水性活性成分和防腐劑;油相可采用硅油、礦物油、植物油、脂肪酸酯、親脂性活性成分、抗氧劑和香料;表面活性劑為非離子表面活性劑和兩性表面活性劑;輔助表面活性劑為脂肪醇、多醇類、多醇酯和有機酸等。抗瘧藥鹵泛群(halofantrine)游離堿采用中鏈三酰甘油制成SEDDSSMEDDS,由于藥物增溶和可快速分散釋出,故口服生物利用度較鹵泛群鹽酸鹽片劑提高5～7倍[8]。

3 展望

3.1 開拓老年用藥市場 現在許多發達國家已經進入老齡化時代,發展中國家包括中國正在進入老齡化的時代。老年人用藥的需求隨老年人口的不斷增加而呈上升趨勢。而現在的藥品一般按照嬰兒、兒童(2～12a)和成年人3個層次來設計的。嬰兒用藥明顯區別于兒童,而兒童用藥又明顯區別于成年人。這種設計忽略了老年人的生理和心理的特殊性。眾所周知,老年人不但在藥物學上有變化,而且在視力、聽力、記憶力以及體力上都會有所減弱,而他們的手經常震顫,這給服用粉末劑和口服液帶來困難。還有一些老人因具有吞咽困難而給口服片劑和膠囊帶來麻煩。鑒于此,固體塊制劑,凍膠狀制劑,口膠速溶制劑以及口腔速崩片等應運而生,這些新劑型為老年人提供了口服藥可選擇的形式,由于片劑具有其他劑型所無法比擬的優點,所以口崩片、口溶片得到了制藥界的關注。

3.2 為研究和發展中藥固體制劑提供經驗 中藥固體制劑如片劑、丸劑普遍存在著崩解難的問題,這在很大程度上限制了藥效的發揮。若采用新型崩解劑和稀釋劑按照速崩制劑的設計思想進行中藥制劑的處方優選,一定能制出吸收快,生物利用度高的速效中藥制劑,必將對中藥的研究和開發產生深遠的影響。

4 結束語

速釋制劑的研究方興未艾,已在藥物制劑領域內占據重要地位,特別是口腔速崩片的出現,形成了新劑型的又一個研究熱點,對該技術進行研究和開發將在以下方面發生重大影響。

4.1 降低速釋制劑的生產成本,改善和提高難溶性藥物的生物利用度,以最小的劑量發揮藥物最大的效率,一直是制藥工作者所追求的目標。目前所采取的有效措施有環糊精包結技術、固體分散技術和冷凍干燥技術等,但這些措施需要復雜的工藝和大型的設備,使得制劑成本大大提高。口崩片的出現有望解決這一問題,因為它可以通過普通制劑工藝制備而且部分技術問題如片劑硬度、崩解時間等已得到了解決。盡管現在的研究還不能使難溶性藥物快速溶出。但是,通過采用直接壓片技術來提高藥物的溶出速度已呈現出很好的前景。

4.2 開拓老年用藥市場眾所周知,老年人在藥代動力學和藥效學方面與成年人常有差異,而且他們的手經常震顫,還有一些老年人因吞咽困難而不適于服用口服片劑和膠囊。鑒于此,固體塊制劑(solidmasspreparations)、凍膠狀制劑(jellypreparations)、口腔速溶制劑、吸水溶脹制劑(waterabsorbingandswellingpreparations)以及口腔速片(fastdisintegratingoraltablets)等不斷出現,這些新劑型為老年人提供了可選擇的口服藥物形式。由于片劑具有其他劑型所無法比擬的優點,所以口崩片、口溶片受到了制藥界的重點關注,現已有不少研究性文章和成果問世。

4.3 為研究和發展中藥固體制劑提供經驗,采用新型崩解劑和稀釋劑按照速崩制劑的設計思想進行中藥制劑的處方優選,肯定能夠制備出吸收快,生物利用度高的速崩中藥制劑,這將對我國的中藥研究和開發產生重大影響。

參考文獻

[1] BenediktG.Orally applicable pharmaceutical composition containing a watersoluble am inoacid as a disintegration accelerator.Eur Pat Appl.EP 715857,19960612.

[2] WatanabeY,Koizum I K,Zam a Y,et al.New compressed tablet rapidly disintegrating in saliv a in the mouth using crystalline cellulose and a disintegrant.Biol Pharm Bull,1995,18(9):13081310.

[3] 余國瑗.中醫方劑的劑型改進研究概況.中國中藥雜志,1991,16(3):182.

[4] 侯惠民.新型藥物制劑的研究并發.中國醫藥工業雜志,1997,28(2):86.

[5] 張澤威,張嫡群,孫長榮,等.硝苯吡啶速效膜劑的研究.藥學通報,1983,18(7):28.

[6] EP1986:192460.(PharmInd1987;49:217;CA1986,105:158867j).

[7] 黃勝炎.分散片研究進展.中國藥學雜志,1992,27(4):226.

[8] KhooSM,HumberstoneAJ,PorterCJH,et al.IntJPharm,1998,167:155.