抗高血壓藥物的研究進展和展望

田 琳

高血壓病是最常見的心血管病,是全球范圍內的重大公共衛生問題。根據流行病學研究,血壓升高是腦卒中和冠心病發病的獨立危險因素,因此防治高血壓是防治心腦血管病的關鍵。美國目前約有5000萬人患有高血壓,日本60歲以上的老年人中約有60%患有高血壓[1],中國最新研究的相關數據表明, 35～74歲的中國成年人高血壓患病率為27. 2%[2],全世界高血壓病患者大約有10億人。高血壓發病率在世界范圍內日益增高,越發受到廣泛關注。現就近年來高血壓藥物治療進展作一綜述。

1 常用抗高血壓藥

1.1 利尿劑 近年來,利尿劑在高血壓治療中的基礎地位已得到公認,并作為一線基礎用藥列入高血壓治療指南。利尿劑常與β阻斷劑(BB)并列為一線藥物,特別是對充血性心力衰竭和心肌梗死后患者,但要注意其對血脂、糖代謝和電解質的影響。主要用于輕、中度高血壓,尤其是老年高血壓或并發心力衰竭者,但痛風患者禁用,糖尿病和高脂血癥患者慎用。可發生低血鉀、糖耐量降低和心律失常等不良反應。

JNC7和《歐洲高血壓治療指南》中均推薦利尿藥作為無并發癥高血壓患者的首選藥物。JNC7特別強調了噻嗪類利尿藥的治療地位:①應作為多數患者的初始用藥;②當超過正常血壓20/10 mm H g (1 mm Hg=0. 133 kPa)時應聯合應用抗高血壓藥物,通常是噻嗪類利尿藥;③噻嗪類利尿藥適用于高血壓并發心力衰竭、冠心病高危因素和糖尿病。由于噻嗪類利尿藥價格低廉,又是聯合用藥的基本藥物,故小劑量利尿藥應作為無并發癥的高血壓患者的首選藥物和某些高危人群的一線用藥。

吲噠帕胺作為非噻嗪類利尿藥兼有鈣拮抗作用,降血壓溫和,療效確切,對心臟有保護作用,且不影響糖、脂代謝,為一理想的長效降壓藥。

1.2 β受體阻滯藥 β彩芴遄瓚弦┑姆⑾趾土俅燦τ,是20世紀藥理學和藥物治療學上重大進展的里程碑之一,主要用于輕、中度高血壓,尤其是靜息時心率快(>80次/min)的中青年患者或合并心絞痛時。降壓機制與抑制交感神經,降低心肌收縮力,減少心輸出量有關,同時降低血漿腎素活性。普萘洛爾,美托洛爾,拉貝洛爾等為脂溶性β彩芴遄瓚弦,在肝臟中代謝,并能透過血腦屏障,可有效降低猝死率。而其他一些β彩芴遄瓚弦┪水溶性,他們在腎臟中消除,血漿濃度更加穩定。比索洛爾,思貝洛爾、塞利洛爾等新一代β彩芴遄瓚弦,對β彩芴寰哂懈叨鵲難≡裥,直接擴張血管,同時還兼有α2受體阻滯和內源性擬交感活性,其減慢心率作用較輕,對老年人及心率偏慢的高血壓患者較為適用。它們還可以擴張支氣管,降低呼吸道阻力,可能與其部分激動β2受體作用有關,因此對患有支氣管哮喘的高血壓患者也同樣適用。該類藥物可引起血脂代謝異常,長期使用可升高三酰甘油,降低血清高密度脂蛋白,使總膽固醇與HDL的比值升高。

1.3 α1受體阻滯劑 大多數情況下,α1受體阻滯劑可安全有效地降低血壓,對妊娠、腎功能不全、合并糖尿病、呼吸道疾病及前列腺肥大的高血壓患者尤為適用。不良反應有首劑低血壓(老年人服用時要非常注意)、眩暈、暈厥等,在用藥過程中會逐漸減少。α1受體阻滯藥可作為二線降血壓藥,在其他降血壓藥的基礎上加用本類藥物,常可獲得滿意的血壓控制。本類藥物尚可不同程度地緩解前列腺增生患者的排尿困難癥狀。目前常用的α1受體阻滯藥包括哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terrazosin)及近年來上市的多沙唑嗪(doxazosin)、曲馬唑嗪(trimazosin)

1.4 鈣拮抗藥 鈣拮抗藥可用于各種程度的高血壓,尤其適用高血壓或并發穩定型心絞痛的老年患者。但心臟傳導阻滯和心力衰竭患者禁用非二氫吡啶類鈣拮抗藥;不穩定性心絞痛和急性心肌梗死時禁用速效二氫吡啶類鈣拮抗藥。臨床治療高血壓應優先選擇二氫吡啶類鈣拮抗藥的長效制劑。

資料顯示,短效、速效硝苯地平可能引起反射性交感神經興奮,心肌耗氧增加和強化心律失常,非但不能有效降低發病率和病死率,反可使高血壓患者心臟病發作的危險增高,在改善患者生活質量方面也不令人滿意。美國食品藥品管理局(FDA)已對其的使用做出了限制。第二代和第三代鈣拮抗藥(如硝苯地平緩釋制劑、氨氯地平等)用藥次數少,血藥濃度較為平穩。普遍認為,第二代、第三代鈣拮抗藥比第一代更安全、有效。第三代鈣拮抗藥與鈣通道復合物具有特異的高親合性結合位點,本身就有長效作用。氨氯地平半衰期達35～50 h,不會因血壓突然下降而引起心臟和外周交感神經激活。

鈣拮抗藥降血壓療效突出[3],對代謝無不良作用,尤其適用于老年收縮期高血壓。與其他一線抗高血壓藥物一樣,鈣拮抗藥有利于降低糖尿病患者心血管疾病和腦卒中發生率。盡管鈣拮抗藥不是慢性腎病的強適應證,但這類患者的目標血壓要求更低,特別是合并大量蛋白尿時需聯合用藥,故鈣拮抗藥仍是治療高血壓合并慢性腎病的常用藥物。

1.5 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI) ACEI囊括了心力衰竭、心肌梗死后、冠心病危險因素、糖尿病、慢性腎病和預防腦卒中復發6個強適應證。腦卒中后,無論患者血壓是否升高,ACEI與利尿劑合用有益于預防腦卒中復發,拓寬了ACEI在心血管疾病預防中的應用范圍。妊娠和腎動脈狹窄、腎衰患者禁用。ACEI在降壓同時,對心、腦、腎具有重要的保護作用,特別對糖尿病腎病及糖尿病伴高血壓患者的療效優于其他抗高血壓藥。①防止和逆轉心血管重構;馬國敏等[9]探討高血壓左室肥厚(LVH)藥物逆轉治療的進展,證實ACEI為目前最有效的逆轉LVH的藥物;②防止動脈粥樣硬化的發生與發展:ACEI可減輕血管內皮過度增生,抑制血小板釋放生長因子、成纖維因子和轉化因子,并通過清除氧自由基、抑制低密度脂蛋白的氧化修飾作用等,保護內皮細胞,抑制平滑肌增生,并能防止血栓形成。因此長期應用ACEI可防止動脈粥樣硬化的發生與發展,是防治動脈粥樣硬化的新途徑;③腎臟保護功能:目前ACEI在治療腎性高血壓、慢性腎小球腎炎、慢性腎功能衰竭及治療預防糖尿病腎病的作用上已得到肯定。Deferrari等[4]認為ACEI是治療糖尿病伴腎功能受損的第一線藥物;④提高胰島素敏感性:近年來國內外研究發現,高血壓病患者與高胰島素血癥、胰島素敏感性降低和代謝紊亂關系密切。胰島素敏感性降低是血壓增高的重要機制之一,是一個獨立的心血管病危險因素。ACEI可增加高血壓患者對胰島素的敏感性,減輕胰島素抵抗。

1.6 AngⅡ受體拮抗劑(ARB) AngⅡ受體拮抗劑是一類新型的抗高血壓藥物。AngⅠ可通過非轉化酶的途徑轉變為AngⅡ,提示ACEI并不能有效地阻滯RAAS活性,AngⅡ受體拮抗劑從受體上阻斷AngⅡ的作用,從理論上更特異、更有效地阻滯RAAS。AngⅡ受體拮抗劑可分為肽類和非肽類,每類又可以分為選擇性AT1和AT2受體拮抗劑。肽類拮抗劑由于其性質類似于AngⅡ,故對AngⅡ受體特異高,但它對AngⅡ只呈非競爭性抑制作用,并且對AngⅡ受體還有部分激動作用,并且口服無效,作用時間短,所以臨床應用大受限制。而非肽類拮抗劑呈競爭性阻斷AngⅡ的作用,對AngⅡ受體沒有部分激動作用。另外,這類拮抗劑還兼有可長期口服和作用時間長的特點。研究表明,此類藥物具有明顯的腎臟保護效應,特別是對糖尿病性腎病的惡化有逆轉作用。具有血管重塑的效應,改善心臟舒張及心血管內皮功能,且不良反應小,是治療心血管疾病中一類重要的藥物。常用藥物有氯沙坦、纈沙坦等。

1.7 血管擴張藥 此類藥物具有中等強度的降壓作用,能直接擴張小動脈,降低外周阻力,使血壓下降,舒張壓常比收縮壓降低明顯,降壓同時可反射性興奮交感神經,使心率加快,加之有水鈉潴留作用,因而可削弱其降壓作用。本類藥物不宜單獨使用,主要與利尿藥、β受體阻斷藥等合用,治療中、重度高血壓。主要藥物有肼苯噠嗪等。

1.8 中樞性降壓藥 中樞性降壓藥主要是使藥物進入中樞后能抑制α2受體和咪唑啉受體,降低交感神經沖動的發放,從而使心率減慢,心輸出量及外周阻力降低,血壓下降。長期服用無積蓄性,不增加腎素分泌,無明顯體位性低血壓,但可以引起水鈉潴留,故長期使用宜與利尿劑合用,不可突然停藥,以免引起戒斷癥狀,必須逐漸減量后停藥。臨床主要適用于原發性高血壓,主要代表藥物有可樂定,甲基多巴等。

2 抗高血壓藥物的聯合用藥

2.1 以利尿藥為基礎的聯合用藥 ①利尿藥加ACEI或AT1受體拮抗藥:利尿藥與ACEI或AT1受體拮抗藥聯合用藥,降壓作用增強,利尿藥激活RAAS,可增加ACEI或AT1受體拮抗藥對RAAS的阻斷作用。此外,ACEI可防止由利尿藥或心力衰竭所致的電解質紊亂。新型AT1受體拮抗藥如氯沙坦,通過拮抗利尿藥對RAAS激活而產生更強的降壓作用;②利尿藥加β彩芴遄瓚弦┗顎聯彩芴遄瓚弦:兩者合用后,降壓作用增強,不良反應相互抵消。利尿藥增快心率的作用可被β彩芴遄瓚弦┧抵消,α彩芴遄瓚弦┐俳水鈉潴留作用可被噻嗪類利尿藥抵消。在擴、縮血管作用方面,噻嗪類利尿藥可抵消β彩芴遄瓚弦┑乃躚管作用,而使α彩芴遄瓚弦├┭管作用增強[5]。

2.2 β彩芴遄瓚弦┘覣CEI 兩者無明顯協同作用,高腎素型高血壓患者可選擇兩藥合用,對合并冠心病、心絞痛、室上性心律失常的高血壓患者仍可選用。

2.3 以鈣拮抗藥(CCB)為基礎的聯合用藥 ①CCB加ACEI:兩者為優先組合,能更有效地減少高血壓對心、腎等器官的損害[6]。在擴血管方面,CCB有直接擴張動脈作用,而ACEI通過阻斷RAAS降低交感神經活性,擴張動、靜脈,因此產生協同降壓作用。ACEI擴張靜脈作用,可抵消二氫吡啶類鈣拮抗藥常見的足部水腫不良反應;②CCB加α彩芴遄瓚弦:兩者合用對外周血管擴張有疊加作用,其中維拉帕米與特拉唑嗪合用,前者抑制α彩芴遄瓚弦┰詬臥嗟難躉,使其血藥濃度升高,而加強降壓作用,但應注意α彩芴遄瓚弦┑氖準料窒;③CCB加β彩芴遄瓚弦:兩者合用是優先推薦的組合,CCB(二氫吡啶類)可引起心率加快,而β彩芴遄瓚弦┛杉跚嵴庖徊渙擠從,亦可減少由血壓下降,心率加快引起反射性交感神經緊張的作用。有報道,長期使用硝苯地平加阿羅洛爾治療腎性急進性惡性高血壓,可降低血清肌酐而改善腎功能[7];④CCB加利尿藥:CCB長期應用可出現水腫,應用小劑量利尿藥可消除或減輕水腫,并有協同降壓作用。除此之外,CCB還可根據患者的不同情況與AT1拮抗藥等聯用,甚至三聯用藥。

2.4 降壓藥與低劑量阿司匹林合用 在充分降壓的同時,每日服用阿司匹林75 mg可以降低心肌梗死的危險性而不增加腦出血,但應注意充分降壓是安全使用阿司匹林的前提,并應注意腦出血以外的其他部位出血。

3 抗高血壓新藥的研究進展

3.1 腎素抑制藥 抑制腎素的活性可使RAAS的限速過程受阻,導致體內AngⅠ、AngⅡ及醛固酮含量下降,進而引起血管舒張,水鈉排出量增加,血壓下降。近來開發的選擇性高、口服有效的非肽類腎素抑制藥,如阿利克林(aliskiren)等[8],在動物實驗中已顯示出顯著的降血壓作用。它們的降血壓作用與對腎素的抑制相平行,且克服了肽類腎素抑制藥口服無效或生物利用度低、消除快的缺點。這一類腎素抑制劑有可能成為治療高血壓的理想藥物。

3.2 中性內肽酶睞CE雙重抑制藥 中性內肽酶(NEP)睞CE雙重抑制藥能同時抑制ACE及NEP活性,降低RAAS活性,增加血管舒張性,能提高體內緩激肽和心鈉素(ANP)的濃度及活性,在用于治療高血壓時,比單用ACEI或NEP抑制藥更好的效用和生物利用度。最近研制的該類藥物有奧馬曲拉(omapatrilat)、法西多曲(fasidotrilat)以及山帕曲拉(sampatrilat) 等。雖然目前NEP睞CE雙重抑制藥的臨床研究資料尚少,但從作用機制來看,這類藥物可能是較理想的抗高血壓藥,在未來抗高血壓治療中將占據重要地位。

3.3 醛固酮受體阻滯藥螺內酯為一非選擇性的醛固酮受體阻滯藥,可以有效地抑制醛固酮的不利作用,但同時也伴有許多不良反應,如男性乳腺發育、陽痿和女性月經紊亂等。這主要是因為螺內酯可同時作用于其他固類受體

依普利酮(eplerenone)對醛固酮受體具有選擇性作用,對雄激素和孕酮受體的親和力低,能有效地降低收縮壓和舒張壓。對于使用ACEI或AT1受體阻滯藥后血壓未能得到有效控制的高血壓患者,加用依普利酮可以使血壓明顯降低。該藥最近已獲得美國FDA的批準,可單獨應用或與其他藥物合并使用以治療高血壓。

3.4 咪唑啉受體激動藥 現在已有一些選擇性比較高的Ι1受體激動藥試用于臨床,如莫索尼定(moxonidine)[9]、利孟尼啶(rilmenidine)等。莫索尼定對Ι1受體的選擇性比對α2受體高40～200倍。莫索尼定口服易吸收,生物利用度高達88%,其消除半衰期為2～3 h。口服莫索尼定的作用時間可長達12 h,比其半衰期長很多。

莫索尼定的不良反應輕微,與可樂定比較,口干或眩暈的發生率較低。莫索尼定亦不影響心率、心排血量和每搏量,且可改善左心室肥大,是良好的降血壓藥物。

3.5 鉀通道開放藥 吡那地爾(pinacidil)、克羅卡林(cromakalim)、尼可地爾(nicorandil)為第一代鉀通道開放藥(PCOs),選擇性作用于心肌細胞和平滑肌細胞KATP通道,可在降低高血壓和治療缺血性心臟病中發揮作用。

3.6 內皮素(ET)受體阻滯藥 目前已有多種ET1受體阻滯藥問世,有些具有受體亞型選擇性,如ETA受體選擇性阻斷藥塞塔生坦(sitaxsentan)、BQ123; ETB受體阻滯藥BQ788;作用于ETA與ETB受體的阻滯藥恩拉生坦(enrasentan)等。其中有些有望成為高血壓和充血性心力衰竭的治療藥物。波生坦(bosentan)是首個可口服的非肽類、非選擇性ETA/ETB受體阻滯藥。臨床研究顯示[10],波生坦能降低高血壓患者的血壓,同時不引起反射性心動過速或影響神經內分泌系統的活性;波生坦也可提高肺動脈高壓患者的運動耐力,改善其血流動力學異常,明顯降低肺血管阻力。

3.7 作用于5摻巧胺(5睭T)受體的藥物 烏拉地爾(urapidil)[15]和酮色林(ketanserin)是作用于5睭T受體的抗高血壓藥,前者是5睭T1A激動藥,后者是5睭T2A拮抗藥。這兩個藥物的共同點是非高度選擇性地作用于5睭T受體,具有外周和中樞降壓雙重作用機制。外周擴張血管主要為阻斷突觸后膜的α1受體,降低外周阻力而降壓;中樞作用則主要通過激動5睭T1A受體,降低心血管中樞的交感反饋調節而起降血壓作用,同時抑制反射性心率增快。通常認為烏拉地爾和酮色林的降血壓效應是α1受體和5睭T受體共同作用所致。

4 展望

目前抗高血壓的各類藥物,雖然可以有效降低血壓,但也有明顯的缺點。它們的降血壓作用持續時間一般都比較短(幾小時或1 d),患者至少每天服藥一次;單藥使用時血壓有效控制率不高(40% ～60% );許多降血壓藥價格昂貴;而且各種抗高血壓藥物或多或少都有某些不良反應,這些都會影響治療的依從性。近來的研究顯示,相對于目前的降血壓藥,高血壓基因治療具備長效(幾周、幾個月甚至更長)、高效、具有靶器官保護等作用,且無明顯的不良反應。雖然有關研究目前還不很成熟,但無疑具有非常誘人的前景。隨著對高血壓發病和血壓調控機制的深入研究,人類仍在積極尋找理想的抗高血壓藥物,無疑將會尋找到更多新的降血壓作用靶點。而新作用靶點的發現,可導致一大類或幾大類降壓新藥的問世。抗高血壓藥物的研究正朝著長效、安全化的方向發展,通過改換劑型、增加藥物的親和力、聯合用藥、遵守用藥原則等方法,來增加其臨床療效和安全性。

今后研發的重點應該是可以平穩降血壓、改善靶器官損傷、患者容易耐受、而且有較好效應/價格比的長效抗高血壓藥物,如對一氧化氮系統的深入研究,將有可能開發出新的降血壓藥物。

參 考 文 獻

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