談他汀類藥物對(duì)心血管疾病的作用

王　輝

【摘要】 他汀類藥物已廣泛應(yīng)用于臨床高脂血癥的治療，新的臨床應(yīng)用實(shí)驗(yàn)表明，他汀類藥物不僅可降低血脂水平，相對(duì)急性冠脈綜合征的患者，盡早服用他汀類藥物可有效降低心腦血管危險(xiǎn)。而且還有抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、抑制血栓形成及對(duì)血管平滑肌作用等非降脂功能。本文就他汀類藥物對(duì)心血管疾病的作用進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】他汀類藥物；臨床應(yīng)用

他汀類藥物為內(nèi)源性膽固醇合成的限速酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可減少膽固醇的生物合成，加強(qiáng)血液中低密度脂蛋白(LDL)及其前體的清除，降低三酰甘油水平，升高高密度脂蛋白，是目前公認(rèn)的降脂藥物。上市的品種有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀等［1，2］，通過(guò)使用他汀類藥物可使部分動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展減慢或回縮，另外他汀類藥物的非降脂作用也日益受到重視。近年來(lái)，圍繞他汀類

藥物進(jìn)行的多項(xiàng)試驗(yàn)取得一些進(jìn)展。現(xiàn)總結(jié)介紹如下。

1 抗血栓形成

動(dòng)脈中血小板血栓形成的重要因素是切變應(yīng)力對(duì)血小板的作用和血管性假血友病因子(vWF)的參與，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處的狹窄部位導(dǎo)致高切變應(yīng)力的發(fā)生，在vWF存在下，導(dǎo)致血小板聚集，血小板與血液凝固系統(tǒng)之間的相互作用是血栓形成的重要機(jī)制。脂質(zhì)斑塊破裂誘發(fā)急性血栓形成是急性冠脈事件發(fā)生的主要原因。當(dāng)斑塊破裂時(shí)暴露出內(nèi)膜下膠原纖維，激活由組織因子介導(dǎo)的外源性凝血途徑，導(dǎo)致急性血栓形成。而他汀類藥物可抑制人體巨噬細(xì)胞組織因子的表達(dá)，抑制外源性凝血過(guò)程。研究表明，阿伐他汀通過(guò)上調(diào)內(nèi)皮源性一氧化氮合成酶(eNOS)的作用而減少血小板的聚集；對(duì)臨界性高膽固醇血癥患者應(yīng)用小劑量阿司匹林和辛伐他汀治療可以減少凝血酶的生成。阿伐他汀和普伐他汀誘導(dǎo)纖容酶原活化酶抑制劑21的生成，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞纖維蛋白溶解因子的表達(dá)，抑制血栓形成。

2 穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

冠心病的臨床表現(xiàn)取決于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的生物學(xué)特性，如不伴有血栓形成，單純冠脈狹窄表現(xiàn)為無(wú)癥狀或穩(wěn)定型心絞痛。若不穩(wěn)定斑塊出現(xiàn)裂縫、靡爛或破裂，并誘發(fā)血栓形成，造成不同出現(xiàn)裂縫、糜爛或破裂，并誘發(fā)血栓形成，造成不同程度的冠脈阻塞，則臨床表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死甚至猝死。因此，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，防止斑塊破裂，具有重要的臨床意義。脂質(zhì)的沉積，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增多，膠原纖維和平滑肌細(xì)胞減少，基質(zhì)金屬蛋白酶(I岫IPs)增加使動(dòng)脈粥樣硬化減少，是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的內(nèi)在特征。他汀類藥物可減少巨噬泡沫細(xì)胞的大小和脂紋面積，減少炎癥細(xì)胞，抑制泡沫細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的MMPs，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

3 他汀類藥物治療急性冠脈綜合征(ACS)

ACS如心內(nèi)膜下心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛等是造成患者死亡和殘疾的重要原因，患者多由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂而引起出血、血栓而發(fā)生ACS。他汀類藥物由于可改善細(xì)胞內(nèi)皮功能，具有抗炎、穩(wěn)定斑塊，使部分斑塊進(jìn)展減慢或回縮的功效，故可有效用于ACS。冠心病二級(jí)預(yù)防研究已證明，他汀藥物可有效預(yù)防心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛，新的證據(jù)表明，ACS患者應(yīng)盡早服用他汀類藥物。急性心肌梗死中普伐他汀與溶栓治療的聯(lián)合應(yīng)用即普伐他汀土爾其試驗(yàn)(PTT)，觀察了150例心肌梗死后6 h內(nèi)接受溶栓及普伐他汀(40 mg)治療的患者，結(jié)果顯示，6個(gè)月后普伐他汀組非致死性心肌梗死、再發(fā)心絞痛及住院死亡較對(duì)照組顯著降低。血管造影發(fā)現(xiàn)，普代他汀組患者冠狀動(dòng)脈開放和再狹窄率也得到改善，研究人員認(rèn)為，可能是由于普代他汀獨(dú)立于降脂之外的穩(wěn)定斑塊作用。普伐他汀在急性缺血綜合征中的應(yīng)用研究(PAIS)初步結(jié)果表明，對(duì)急性心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛患者，入院48 h內(nèi)服用普伐他汀40 mg，用于早期干預(yù)ACS是可行和安全的。降低膽固醇對(duì)缺血和內(nèi)皮功能的作用研究(RECIFE)首次證實(shí)，ACS早期使用普伐他汀能迅速改善內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張，治療6周后普伐他汀可使臂動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性流量介導(dǎo)的血管擴(kuò)張?jiān)黾?2%，有關(guān)ACS早期他汀類藥物治療的其他正在進(jìn)行中的研究還有“A ToZ”研究，最初的A階段研究替羅非班加普通肝素或低分子肝素的作用，其后的Z階段觀察辛伐他汀對(duì)心血管死亡、心肌梗死和因ACS再住院的影響。PROVEIT研究采用阿托伐他汀和普伐他汀對(duì)照，在事件發(fā)生10天內(nèi)開始給藥，觀察對(duì)冠心病死亡、再梗死、腦卒中、因不穩(wěn)定心絞痛住院和CABG及PTCA的影響。這些試驗(yàn)結(jié)果將可能為他汀類藥物用于ACS提供更多的論據(jù)。

參考文獻(xiàn)

［1］ 錢衛(wèi)沖．國(guó)產(chǎn)辛伐他汀治療高膽固醇血癥的療效中國(guó)新藥雜志，2000，9(6)：407-409.

［2］ 陸宗良，杜保民．阿托伐他汀長(zhǎng)期治療純合子家族性高膽固醇血癥1例．中國(guó)新藥雜志，2000，9(6)： 403.

［3］ 陳金明，吳宗貴，黃佐，等．普伐他汀對(duì)成功冠脈成形術(shù)患者的影響.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2000，16(2)：102-105.