注射用頭孢米諾鈉在治療膽道感染中的運用

劉云明

【摘要】 目的 評價頭孢米諾鈉(立健諾)治療產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)細菌感染的療效及不良反應。

方法 選擇2007年4月至2008年4月本院肝膽外科患者52例，采用PPST測定致病菌為產ESBLs菌，均給予頭孢米諾鈉靜脈滴注，2次/d，1g/次，療程10~14 d，最長20 d。結果 頭孢米諾鈉治療產ESBLs細菌感染的有效率為96%，不良反應少。結論 頭孢米諾鈉是目前治療產ESBLs細菌感染較理想的藥物。

【關鍵詞】膽道感染；抗生素耐藥；ESBLs；頭孢米諾鈉(立健諾)

細菌引起的膽囊炎、膽管炎常合并存在，因此常統稱為膽道感染(Biliary tract infection，BTIs)。無論原發性還是繼發性膽道感染都需要用抗生素治療，抗生素的選擇對膽道感染的療效及預后影響極大，同時也不同程度的產生耐藥性。

膽道的感染途徑多為經門脈血液及十二指腸液反流的逆行感染，故膽道感染以革蘭陰性的腸道細菌引起的居多，特別是腸桿菌科。需氧菌有大腸埃希菌、克雷白桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌等，培養檢出率為66.3%，而球菌檢出率僅為6.2%;厭氧菌檢出率為27.5%，球、桿菌相近［1］。

正常膽汁無菌，膽道感染的細菌多源于腸道 。主要病原菌為大腸埃希菌(33.8%)，居革蘭陰性桿菌的首位，其次為肺炎克雷伯菌(16.2%)、糞腸球菌(13.2%)，此檢出結果與文獻報道的膽汁檢出的細菌相似。這些細菌與腸道正常菌群基本吻合，進一步證明膽道感染和腸道細菌的密切關系。在檢測的大多數標本為一種細菌，少數有2種細菌混合感染，1例檢出白色念珠菌，提示抗生素廣泛持久地應用，可導致機體免疫功能下降和菌群失調。

第三代頭孢菌素出現于上世紀80年代，由于這類抗生素不會被腸桿菌科產生的β-內酰胺酶水解，拓寬了采用頭孢菌素治療病原菌的范圍。但隨之細菌產超廣譜β-內酰胺酶(簡稱ESBLs)檢出率逐年升高。ESBLs主要由腸桿菌科的克雷伯菌屬和大腸埃希菌屬細菌產生，不僅對超廣譜的頭孢菌素有抗藥性，而且許多ESBLs基因質粒上還帶有抗氨基糖苷類、氯霉素、磺胺和四環素等基因。自1983年首次在德國發現ESBLs以來，其數量及種類已在世界各地迅速增長。β-內酰胺類抗生素在臨床上的大量應用，致使大量革蘭陰性細菌產生ESBLs。

有文獻報道產ESBLs細菌的感染發生率，2001年大腸埃希菌中產酶率21%，肺炎克雷伯菌產酶率11%。到2004年大腸埃希菌中產酶率40%，肺炎克雷伯菌中產酶率24%，發生率在逐年增高［2］。目前，醫院感染正日益增多，尤其多見于長期住院、住ICU病房，以及應用廣譜抗生素的患者，所感染的細菌多見于大腸埃希菌，占70%，其次為肺炎克雷伯菌，約占30%。

采用頭孢菌素治療不產生ESBLs的肺炎克雷伯菌所致嚴重感染時，治療失敗率約為20%。而治療產生ESBLs的肺炎克雷伯菌所致感染時，治療失敗率大于50%。90%的ESBLs陽性菌感染者在分離細菌之前，均使用過第三代頭孢菌素，尤其是頭孢噻肟和頭孢他啶，說明三代頭孢菌素的使用是細菌產生ESBLs的重要因素，治療重癥感染的失敗率很高。

最近出臺的注射用頭孢米諾鈉(立健諾)，是針對產ESBLs菌引起的感染的耐酶廣譜抗生素。頭孢米諾鈉為頭霉素衍生物，由半合成法制取，其作用性質與第三代頭孢菌素相近。其作用機制是：頭孢米諾為頭霉素類抗生素，其對β-內酰胺酶高度穩定。本品與β-內酰胺抗生素作用點青霉素結合蛋白有很強的親和性，能抑制細胞壁的生物合成，并能結合于肽多糖，抑制肽多糖與脂蛋白結合而促進溶菌。此外，本品還能與革蘭陰性菌特有的外膜脂蛋白的二氨基庚二酸結合，在短時間內顯示其很強的雙重殺菌作用。其抗菌譜廣：頭孢米諾對大腸桿菌、克雷伯桿菌、變形桿菌、流感桿菌、擬桿菌及鏈球菌具較強抗菌活性。本品對腸球菌無抗菌活性。其藥物動力學表明：腎功能正常成人靜脈推注本品0.5 g和1 g后，血藥濃度分別為50 μg/ml和100 μg/ml。藥物吸收后在體內分布廣泛，以膽汁、腹水、子宮內膜中濃度較高，痰中濃度較低。給藥后未見活性代謝產物，主要經腎以原形隨尿液排出，半衰期約為2.5 h。腎功能障礙者半衰期延長。

基于立健諾的藥理特點，本院肝膽外科近1年以來，使用注射用頭孢米諾鈉(立健諾)進行膽道感染的術前術后抗感染，取得良好效果。

現將2007年4月至2008年4月，本院肝膽外科應用該藥治療膽道產ESBLs細菌感染病例52例，臨床總有效率達96%，現將情況報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組52例均為住院患者，男30例，女22例，年齡36~75歲，平均56.6歲;感染情況:反復膽石癥并感染52例，除感染外，本組患者伴隨其他基礎疾病，其中，肺源性心臟病12例，2型糖尿病11例，高血壓10例，前列腺增生癥3例。

1.2 菌株分離與鑒定方法 將膿液或痰標本分別接種于血平板(伊紅美藍平板)，37℃培養箱培養18~24 h，選擇革蘭陰性桿菌做鑒定。菌株鑒定:采用法國生物-梅里埃公司細菌鑒定儀。

1.3 產ESBLs測定 采用DDST法［3-4］。

1.4 藥品 注射用頭孢米諾鈉(商品名:立健諾，南昌立健藥業有限公司，國藥準字)。

1.5 治療方法 52例患者入院前均未使用過頭孢米諾鈉，入院后予膽汁培養及藥敏試驗，經菌株分離及DDST法測定致病菌為產ESBLs菌。52例均使用頭孢米諾鈉1 g，靜脈滴注，2次/d;療程10~14 d，最長3例20 d。用藥期間均未合用其他抗生素。有45例患者應用頭孢米諾鈉治療前曾用過多種其他抗菌藥物，包括青霉素G、氨芐西林、阿莫西林、頭孢拉定、頭孢曲松、頭孢克洛、慶大霉素、環丙沙星、氧氟沙星、阿米卡星等，用藥時間3~7 d。

1.6 觀察指標 每天觀察用藥前后患者的臨床癥狀、體征變化，治療前后行血、尿、大便常規檢查、肝腎功能、電解質測定及膽汁細菌學檢查，以觀察療效及不良反應。

1.7 療效判斷標準 根據衛生部1993年《抗菌藥物臨床研究指導原則》，按痊愈、顯效、進步、無效4級評定。痊愈:癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項均恢復正常;顯效:病情明顯好轉，但上述4項中有1項未完全恢復正常;進步:用藥后病情有好轉，但不夠明顯;無效:用藥72 h后，病情無好轉或加重。將痊愈、顯效和進步3項列入總有效率統計。

2 結果

2.1 臨床療效 頭孢米諾鈉治療本組產ESBLs細菌感染患者總有效率為96%(見表1)，其中2例無效，均為2例肺炎并2型糖尿病使用頭孢米諾鈉5~7天后出現白色念珠菌感染而加用抗真菌藥物。

2.2 細菌學檢查結果 本組52例膽汁細菌學檢查結果:大腸埃希菌22株，肺炎克雷伯桿菌18株;陰溝桿菌10株，普通變形桿菌2株。

2.3 不良反應 食欲減退、輕度惡心者3例，腸道菌群失調者2例，未見尿常規、血尿素氮、血肌酐濃度、轉氨酶異常病例。

3 討論

由于抗生素在臨床上的普遍應用，尤其是第三代頭孢菌素的應用，細菌耐藥性日益嚴重，細菌在藥物的選擇壓力下，能篩選出發生突變的ESBLs的菌株，這些菌株能滅活頭孢他啶(CAZ)等多種超廣譜β-內酰胺類抗菌藥物，僅對頭霉素、碳青霉烯類和酶抑制劑復合藥物敏感［5］。ESBLs是一類能夠水解青霉素類、頭孢菌素類及單環類抗生素的β-內酰胺酶，其活性能被某些β-內酰胺酶抑制劑抑制;因其底物譜廣，傳播速度快而引起廣泛關注。

頭孢米諾鈉是一種新型的頭孢菌素類抗生素，其作用機制為阻礙細菌細胞壁的合成，形成多數球狀突起而促進溶菌，在短時間內發揮很強殺菌作用。頭孢米諾鈉對革蘭陽性菌及革蘭陰性菌均顯示出了廣泛的抗菌活性，尤其對革蘭陰性菌的作用較其他同類藥物為強，且對各種細菌產生的β-內酰胺酶非常穩定［6］，特別對擬脆弱桿菌產生的β-內酰胺酶、頭孢米諾鈉具有優于其他藥物的穩定性。細菌對其耐藥性較少。

本研究中的均為中、重度膽道感染患者，部分患者伴有較嚴重的原發病，如糖尿病，肺心病。經細菌培養與測定致病菌株中均有產ESBLs菌株，采用頭孢米諾鈉治療總有效率為96%，獲得了較好的臨床療效。治療無效的2例均因并發真菌感染而合用酮康唑，因此將其歸入治療無效的病例中。該藥不良反應少，本組有3例出現輕度惡心、食欲減退，2例出現腸道菌群失調，大便培養提示白色念珠菌感染，加用抗真菌藥物治療后痊愈，大便培養轉陰。用藥后尿常規、肝腎功能均無異常改變。筆者認為頭孢米諾鈉是目前治療產ESBLs細菌感染較理想的藥物，值得臨床選用。

參考文獻

［1］ 蔣志豪.膽道感染的藥物治療.國外醫藥?合成藥生化藥制劑分冊，2000，21:1.

［2］ 趙旺勝，許乃順，葛高霞，等.南京地區產超廣譜β-內酰胺酶株的調查及藥敏分析.臨床檢驗雜志，2000，18(4):233-234.

［3］ 孫長貴，陳漢美.評價三種方法檢測ESBLs及臨床應用.中華醫學檢驗雜志，1999，22:228.

［4］ Thomson KS，Sanders CC.Detection of extended-spectrum betalacta-mases in members of the family enterobactensional companson of the double-disk and three-dimensional test.Antimicrob Agents Chemoth-er，1992，36:1877-1882.

［5］ MedeirosAA.Evolution and dissmination ofβ-lactamases accelerated by generations ofβ-lactam antibiotics.Clin Infect Dis，1997，24(sup-pl):19-S45.

［6］ 陳新謙，金有豫.新編藥物學.人民衛生出版社，1998：6.