糖尿病周圍神經病變的診斷進展

[摘要] 糖尿病周圍神經病變(DPN)是糖尿病最常見的慢性并發癥，是糖尿病足、潰瘍、感染和截肢發生的主要原因之一。臨床上常結合神經傳導速度、F波和H反射、皮膚交感反應、定量感覺檢查等方法診斷。皮膚活檢，接觸性熱痛誘發電位、角膜共聚焦顯微鏡技術、神經微血管系統檢查、磁共振成像(MRI)等檢查方法尚有待完善。本文對目前糖尿病周圍神經病變的診斷進展做一綜述。

[關鍵詞] 糖尿病; 周圍神經病變; 診斷

[中圖分類號] R587 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2010)01-09-03

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發癥，幾乎占47%~91%，大多數報道在60%左右。DPN可與糖尿病同時發生，亦可為糖尿病的首發癥狀或是在糖尿病控制良好后出現，還可能是糖尿病前或糖耐量異常周圍神經病和胰島素介導的周圍神經病[1]，是糖尿病足、潰瘍、感染和截肢發生的主要原因之一。隨著對糖尿病周圍神經病的重視和診斷技術的發展，診斷和分類標準是在不斷地修訂。然而，糖尿病神經病變發病機制尚未完全闡明，也無有效的治療方法。因此，早期診斷、早期預防尤為困難。

1糖尿病周圍神經病變的分類及臨床特點

糖尿病周圍神經損傷包括彌散性損傷(多發神經病)和局灶性損傷(單神經病)，二者都會造成患者感覺和運動功能的缺失，并伴隨重要功能的喪失。其中多發神經病變是一種對稱性的彌散性損傷，尤其是損傷長軸索上的感覺神經元[2]。單神經病變常累及正中神經、尺神經、股外側皮神經、橈神經、第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ顱神經以及胸、腰骶段神經根，臨床表現為如腕管綜合征，腹股溝韌帶處的感覺異常性股痛，動眼神經麻痹，胸段神經根神經病、腰骶神經根神經病等。

從臨床上DPN又可分為大纖維神經病變，小纖維神經病變及混合性周圍神經病變。①小纖維的神經病變癥狀:疼痛、感覺異常(呈手襪套樣分布)、觸誘發痛、麻木、發冷、緊箍感、多汗、少汗、面部潮紅、眼干、嘴干、皮溫改變、陽痿、體位性低血壓、胃腸動力改變。體檢伴或不伴痛溫覺減退及輕觸覺減退。②大纖維神經病變:足趾本體感覺減退，踝及以上震動覺減退，遠端肌萎縮伴肌無力，腱反射普遍減低。③大小纖維的神經病變為混合性周圍神經病變。約70%的患者都有混合性的感覺、運動和自主神經病變。以感覺神經病變為主的占39%，單純的運動周圍神經病變或自主周圍神經病變并不多見(各占1%)[2]。

2 門診評分及篩查

20世紀80年代，Dyck及其同事首先提出了神經缺陷評分(NDS)，用來評估神經病變的體征。隨后他們又提出了由NDS評分修改而來的針對末梢神經病變的下肢神經病變損傷評分(Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs，NIS-LI)，但它過于偏重運動神經功能。Meijer等提出并驗證了DNE(diabetic neuropathy examination)評分和DNS(diabetic neuropathy symptom)評分可以判定有無糖尿病周圍神經病變，并發現二者與心臟自主功能檢查和電生理檢查有很強的相關性。多倫多CSS評分(toronto clinical scoring system TCSS)用于門診DPN的篩查工作和治療后療效評估。以上評分雖可用于量化和評估糖尿病神經病變癥狀的嚴重程度以及用作糖尿病患者周圍神經病變治療效果的評價，但過于繁瑣，費時，難以常規應用，故需要操作更簡單、快速、重復性好的新的篩查方法[3，4]。10g尼龍單絲檢查、128Hz音叉檢查簡單易行、價廉，目前臨床上用于篩查糖尿病周圍神經病變，但特異度和精確度低、缺乏客觀性。

3 神經傳導速度及動作電位波幅

DPN最常用的檢測是神經傳導速度(NCV)和動作電位的波幅，表現為傳導速度的減慢和動作電位的波幅減低，整條神經纖維的全長均可出現彌漫性的傳導異常，且越是遠端程度越差。如脛神經和腓腸神經的傳導速度減慢的程度一般比正中神經、尺神經的更明顯。一般感覺較運動先受累，可能是傳導最快的有髓大纖維先受累。因此感覺神經傳導速度(SCV)異常常明顯高于運動神經傳導速度(MCV)[5]，NCV可作為DPN早期診斷的指標，尤其是SCV。NCV評價的是傳導最快的大直徑的有髓Aα和Αβ的纖維的功能，常作為“金標準”評價其他方法，但需專科檢測，費時、費力、成本高。

感覺神經的動作電位(sensory nerve action protential，SNAP)波幅對神經損害是否更敏感，目前認為因其正常變異較大且兩側對比存在差異，或引不出，或波幅絕對值低于正常值50%以上才為異常，且 SNAP波幅呈非正態分布，使其不便于臨床使用[6]。An等[7]發現在診斷DPN的多項指標中內側跖肌感覺神經動作電位改變比腓腸肌神經傳導更為敏感，它能用于評估NCS正常的DPN患者。正中-橈淺波幅比值(Median/radia nerve amplitude ratial MRAR)最早用于脫髓鞘性神經病，用于DPN則是因為糖尿病常并發腕管綜合征。腓腸-橈淺波幅比值(sural/radial nerve amplitude ratio，SRAR)，與有髓纖維密度有關，可反映DPN末梢神經嚴重程度，其穩定性及靈敏度更高，被認為是軸突性多神經病的早期診斷指標[8]。

4 F波和H反射

F波是周圍神經受到超強刺激后神經沖動逆向沿近端運動纖維向脊髓傳導，興奮前角細胞后的返回電位，主要反映運動神經近端功能。Li等[9]研究發現，F波能作為早期診斷DPN的敏感指標，并可以探測亞臨床神經損傷。H反射是用電刺激脛神經后引起腓腸肌收縮的反射性反應，H反射的波幅和最大波幅比值是DPN早期診斷的重要指標。臨床上，F波和H反射與常規NCV相結合，可以提高DPN診斷的陽性率。

5 定量感覺檢查(QST)

在糖尿病早期甚至糖耐量異常階段就可能出現小纖維(包括有髓的Aδ纖維和無髓的C類纖維)受損。近年來多種的纖維病變檢查得到開展，但診斷的靈敏度和特異度各家報道不一。定量感覺檢查(QST)主要針對小神經纖維(Aδ、C類)功能，能夠彌補神經傳導速度不能檢測小纖維神經功能的不足，為神經傳導速度正常的感覺障礙提供客觀依據，包括定量溫度覺檢查(QTT)、定量振動覺檢查(QVT)和感覺趨勢閾值(CPTS)。其中QTT 通過測定患者的冷感覺閾值(cold threshold，CT)和熱感覺閾值(warm threshold，WT)，評價有髓的Aδ纖維和無髓的C類小纖維功能，對小纖維神經病診斷分期、長期隨訪有重要作用。振動覺檢查與神經功能異常密切相關，振動閾值能預測不同年齡段和病程糖尿病足潰瘍的發生，震動感覺閾值檢查(VPT)值的升高時預測足潰瘍最明顯的因素。Vlckova-Moravcova等[10]認為糖尿病足潰瘍痛覺的發生主要與小神經纖維功能障礙有關，而與自主神經和大的神經纖維無關。有研究表明，QST被認為是亞臨床糖尿病周圍神經病變有價值的診斷方法[11]。但QST測試的是末梢神經至腦皮質整個感覺神經傳導通路的完整性，并無定位功能，且過度依賴受試者的主觀判斷，缺乏客觀性，目前臨床上，仍需與多種電生理檢查聯合應用。

6 皮膚交感反應(SSR)

SSR是人體在接受刺激后引起交感神經系統活動所記錄到的表皮電壓變化，主要反映的是交感神經節后C類纖維的功能，可早期發現糖尿病周圍神經病變患者交感神經小纖維損害情況，其敏感性優于感覺神經傳導速度及運動神經傳導速度。自主神經損害程度與神經長度具有相關性，越遠端的纖維損害越嚴重，故SSR下肢遠端的檢測能發現早期交感神經損害。有研究表明SSR的減低可作為診斷糖尿病自主神經病變的可靠指標[12]。Isak等[13]則發現糖耐量減低(IGT)的糖尿病患者比正常者SSR明顯減低。在檢測參數上，SSR潛伏期的測量對糖尿病周圍交感神經病變的診斷有較重要的臨床意義，而波幅易受多種因素的影響并容易產生適應性，對是否為可靠的指標，亦有待深入研究。

7 皮膚神經活體組織檢查

小纖維神經病變可在糖尿病早期發生，既無客觀神經損害體征，亦無神經損害癥狀[14]。皮膚神經活體組織檢查(skin nerve biospy)通過免疫組織化學技術標記皮膚神經纖維可以直接觀察表皮內神經纖維的數目和形態，對于診斷小纖維神經病變具有較高的靈敏度和特異度，據報道靈敏度為69%~82%、特異度為97%[15]。但我國尚缺乏表皮神經纖維密度(intraepidermal nerve fiber density，IENFD)的正常參考值。錢敏等[16]研究表明在僅有小纖維受累的患者中，皮膚神經活體組織檢查異常率遠遠高于NCV及SSR異常者。Lauria等[17]在大鼠模型中證明通過皮膚活檢進行表皮內纖維密度定量測定與SCV關系密切，可作為DPN病情的評價標準之一。Sumner等[18] 研究發現表現為足部皮膚燒灼痛的特發性神經病變患者中，56%的患者有糖耐量異常，而且通過皮膚活檢發現他們的表皮內神經纖維密度顯著減少，說明在糖耐量異常時就有可能存在小神經纖維病變。因此近來這種方法用于評價

糖耐量異常(IGT)及糖尿病(DM)早期神經病變[18]。

8 接觸性熱痛誘發電位(CHEP)

接觸性熱痛誘發電位(contact heat evoked potential，CHEP)是一種新的、可客觀定量評價Aδ有髓纖維功能狀態的電生理檢查技術，它利用特制的面積為573mm2的熱刺激器，選擇性興奮Aδ纖維，檢測周圍神經、脊髓后根、脊髓、腦干、丘腦及大腦皮質的感覺功能，彌補了激光誘發電位刺激面積小、興奮的感受器較少、會灼傷皮膚等不足。有研究者利用CHEP檢測有癥狀的周圍神經病患者，發現其波幅減低，并證實波幅改變與IENFD呈正相關[19]。張哲成等[20]發現上下肢感覺傳導正常的糖尿病患者，其各刺激點記錄的CHEP波幅比健康對照組減低，表明在糖尿病早期無反映大纖維功能障礙的電生理需證據時，小纖維神經首先選擇性地受損。然而，CHEP結果受諸如患者年齡、痛覺適應性和設備條件等因素影響，尚有待進一步完善。

9 其他

角膜共聚焦顯微鏡技術，磁共振成像(MRI)，利用熒光血管造影和神經外膜血管照相來研究神經微血管系統，運用微電極測量神經內膜的氧張力，利用微光導分光光度計技術來測量腓腸神經的血流及氧飽和度等方法僅在實驗動物或臨床研究中應用較多，且操作復雜、技術要求高，是否適用于臨床，還需進一步研究。

綜上所述，目前DPN的診斷標準尚未達成統一，不同的研究報道差異性很大，給臨床工作帶來極大的不確定性。現臨床上診斷DPN主要依靠神經傳導速度(NCV)檢查，其較為客觀、敏感、可靠，并且可以發現很多亞臨床型周圍神經病，然而它主要檢測大的有髓神經纖維。對于糖尿病早期或糖耐量異常時可能出現的小纖維神經病變的檢查，包括定量感覺檢查(QST)、皮膚交感反應(SSR)，并沒有作為常規檢查，只有用于篩查高危糖尿病足或有糖尿病自主神經病變癥狀時，多采用上述方法輔助診斷，二者均不能單獨用于診斷DPN。還有一些檢查，如皮膚活檢、接觸性熱痛誘發電位(CHEP)等，目前只用于研究。必須指出，對糖耐量異常出現的神經病變的診斷仍存在很大的爭議。故需進一步完善和發展新技術、新方法，以便能及早診斷和治療DPN，甚至是糖耐量異常神經病變，從而達到降低DPN的致殘率、提高糖尿病患者生活質量的目的。

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(收稿日期:2009-11-13)