rhBNP治療老年慢性心力衰竭急性加重患者的療效及預后研究

吳 丹，秦海東，張宏亮

(南京醫科大學附屬南京醫院/南京市第一醫院急診科,江蘇 南京 210001)

近年來，隨著社會老齡化的加重和各種心臟疾患發生率的上升，急慢性心力衰竭發生率也呈逐年上升趨勢。心力衰竭是各類心臟疾病最嚴重和最終階段，在我國的發生率高達0.9%[1]，1年內病死率更是高達22.1%，5年內生存率低于20.0%[2]，已成為威脅人類生命健康的主要疾病之一。目前已知致癌抑制因子2(ST2)是白細胞介素-1(IL-1)受體中的一種，可分為跨膜ST2(ST2L)和可溶性ST2(sST2)，其中ST2L可與IL-33結合而發揮抗細胞凋亡及抗細胞纖維化作用，而sST2作為一種誘騙受體也可與IL-33結合，減弱上述通路的心血管保護作用[3-5]。目前已有多項國內外研究證實，血清sST2水平與充血性心力衰竭和缺血性心肌病患者預后密切相關[6]。重組人腦利鈉肽(rhBNP)通過重組DNA技術獲得，其結構與腦鈉肽相同，具有擴張血管、利尿利鈉、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)活性及抗細胞增殖等作用[7]。多項研究也表明，rhBNP可有效降低心力衰竭患者遠期病死率及再入院率[8]。目前用于評估rhBNP治療老年慢性心力衰竭急性加重患者療效及預后生物標志物較少。本研究探討了血清sST2評估rhBNP治療老年慢性心力衰竭急性加重患者的療效及預后的臨床價值，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年1月本院急診內科病房住院的老年慢性心力衰竭急性加重患者46例，將其隨機分為觀察組和對照組，各23例。同時，出院時依據血清sST2水平將所有患者分為低值組(sST2≤40.1 ng/mL，32例)和高值組(sST2>40.1 ng/mL，14例)。納入標準：(1)年齡大于或等于65歲；(2)紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，超聲心動圖檢查示左心室射血分數小于50%；(3)入院時血清sST2水平升高；(4)可配合研究進行。排除標準：(1)存在心源性休克或收縮壓小于90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(2)合并有其他一種或多種器質性心臟病，如心臟瓣膜疾病、心肌炎等；(3)伴有全身性疾病，如嚴重感染性疾病、血液系統疾病、風濕免疫系統疾病、惡性腫瘤等。觀察組中男14例，女9例；平均(74.87±7.09)歲；NYHA心功能分級Ⅱ級4例,Ⅲ級11例，Ⅳ級8例。對照組中男15例，女8例；平均(74.32±6.47)歲；Ⅱ級5例，Ⅲ級8例，Ⅳ級10例。觀察組和對照組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0．05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組接受包括強心、利尿、擴冠、抗凝等的常規心力衰竭治療。觀察組在對照組基礎上給予凍干rhBNP持續靜脈泵入。根據藥物說明書在初始30 min給予負荷劑量1.5 μg/kg，后調整為0.015 μg/(kg·min)，總療程共3 d；對于收縮壓小于100 mm Hg的患者，不給予負荷劑量，直接給予維持劑量。在凍干rhBNP治療期間，若出現收縮壓小于80 mm Hg，可按以下方法處理：(1)補充血容量；(2)減少藥物劑量至0.0075 μg/(kg·min)；(3)若經上述處理后血壓仍繼續下降，可靜脈泵入升壓藥物如多巴胺或去甲腎上腺素，或必要時停止凍干rhBNP治療。

1.2.2觀察指標 (1)治療總有效率。以治療后臨床癥狀改善程度及NYHA心功能分級作為評價療效的標準，具體如下：①顯著有效為臨床癥狀與體征得到顯著控制，NYHA心功能分級改善大于或等于2；②有效為臨床癥狀與體征部分得到改善，NYHA心功能分級改善1級；③無效為臨床癥狀與體征及NYHA心功能分級均未得到改善。(2)治療前后血清NT-proBNP和sST2水平?；趦龈蓃hBNP[9]的特點，評估時間點依次是第0天(即開始應用凍干rhBNP的時間)及第5天，主要生化指標包括血清sST2及N末端-腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平。根據設定的時間點，抽取患者外周空腹靜脈血5 mL，于室溫條件下靜置30 min，4 ℃ 4 000 r/min離心10 min，提取上清液，于-70 ℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附試驗試劑盒測定血清NT-proBNP和sST2水平。試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，所有步驟均嚴格參考說明書進行。(3)主要不良心臟事件(MACE)。出院后4個月內，隨訪MACE發生情況，包括心源性死亡與因心力衰竭再次住院。治療總有效率=(顯著有效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.12組治療總有效率比較 觀察組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療總有效率比較[n(%)]

2.22組血清sST2、NT-proBNP水平比較 2組治療前血清sST2、NT-proBNP水平，差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后血清sST2、NT-proBNP水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清sST2、NT-proBNP水平比較

2.32組MACE發生情況比較 高值組MACE總發生率高于低值組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組MACE發生情況比較

3 討 論

心力衰竭是多種心血管疾病如缺血性心肌病、瓣膜性心臟病、擴張型心肌病等發展到終末期的共同結局，其發生機制目前并不十分明確，從目前研究來看主要為：機械損傷、神經內分泌系統調節紊亂、免疫機制損傷等因素共同導致心室結構發生重塑，從而引起心臟收縮或舒張功能減弱，患者臨床癥狀主要表現為胸悶、氣喘、乏力、食欲缺乏和水腫[10-11]。近年來，有研究表明，血清sST2可與配體IL-33結合而發揮生物學作用，該信號通路具有強大的對抗心肌細胞肥大、壞死、纖維化的作用，從抑制心肌重塑[12-13]。當心肌細胞受到牽拉等刺激時，血清sST2表達明顯增加，而sST2可作為一種競爭性受體與ST2L競爭結合IL-33，從而阻斷ST2L對心肌的保護作用。因此，可認為血清sST2水平對心力衰竭的診斷、病情評估及預后判斷具有非常重要的意義。2013年美國心臟病學會/美國心臟協會心力衰竭指南和2014年中國心力衰竭診斷和治療指南均推薦，反映心肌纖維化的生物標志物sST2可用于危險分層的判斷，并推薦聯合應用多種生物標志物指導心力衰竭的診斷和治療[14-15]。有研究表明，在多種生物標志物模型中，血清sST2對臨床預后具有獨立的預測價值[16]。本研究結果顯示，sST2高值組MACE總發生率顯著高于低值組。提示患者出院時sST2水平越高，心源性死亡與因心力衰竭再次住院的風險越高。

心力衰竭發作時往往傳統的藥物治療效果不理想，利尿劑抵抗人群也越來越多，因此尋找新的藥物來緩解心力衰竭癥狀及降低心臟疾病的病死率十分重要。腦鈉肽屬于鈉尿肽家族成員，通過與其特異性受體結合而發揮擴張血管、利尿利鈉、抑制RAAS活性及抗細胞增殖等機制，從而起到保護腎臟、延緩心臟重塑和心肌細胞保護的作用[17]。rhBNP通過重組DNA技術獲得，其結構和生物學活性與腦鈉肽相同，近年來rhBNP逐漸應用于心血管疾病中，并取得較為理想的臨床效果。本研究結果顯示，觀察組治療前血清sST2、NT-proBNP水平與對照組無顯著差異，但2組治療后血清sST2、NT-proBNP水平均低于治療前，且觀察組低于對照組。有學者研究rhBNP對老年急性心肌梗死致心力衰竭患者的治療效果，結果顯示，患者治療后左心室射血分數及NT-proBNP水平均有所改善，明顯優于治療前[18]，與本研究結果一致。

綜上所述，rhBNP能夠有效改善老年慢性心力衰竭急性加重患者癥狀，改善患者預后，并且sST2具有對于心力衰竭再入院及心源性死亡的獨立預測價值。本研究存在一些不足，如納入樣本量較小、為單中心研究，研究結果存在一定的片面性，還需進一步的深入研究。