乙型丙型肝炎病毒合并感染的研究進展

【關鍵詞】 乙型肝炎病毒;丙型肝炎病毒;合并感染;臨床特征

文章編號:1003-1383(2010)05-0600-03 中圖分類號:R 512.6 文獻標識碼:A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.05.049

乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性肝病的常見原因，相當一部分HBV和/或HCV的慢性感染可發展為肝硬化，甚至可并發肝細胞癌(HCC)。HBV和HCV雙重感染的病人常可造成更為嚴重的肝病和增加HCC發生的危險性。合并感染的病人表現為不同的病毒復制和免疫狀態。現就近年來對于HBV和HCV合并感染臨床特征的文獻作一綜述。

病毒性肝炎流行病學及其相互作用

全世界約有3.6億人感染HBV，約有1.7億人感染HCV。合并感染HBV和HCV的病人確切數據尚未明確。東歐的一項研究通過隨機選擇2200例健康人進行檢測，HBV和HCV合并感染率為0.68%。意大利的一項研究發現，雙重感染率隨年齡的增長而增高，在50歲以上的病人中較為常見。Reimer J等[1]對1512例靜脈吸毒病人的肝炎病毒學檢測發現:抗HAV陽性占57.7%，抗HBV陽性占53.0%和抗HCV陽性占75.0%，在一種病毒標志物為陽性的病人中HCV占58.8%，而HAV占27%;在兩種病毒標志物為陽性的病人中，HAV/HCV抗體陽性占46.7%，而HBV/HCV抗體陽性占41.8%。Morsica G等[2]對1593例HIV陽性患者進行研究發現，在HIV/HCV合并感染的病人中有較高的HBV隱性感染。因為目前尚缺乏大量的研究，這些數據可能低估兩種病毒感染的確切情況，而且在慢性丙型肝炎病人中，有較多的隱性HBV感染，即病人HBsAg陰性，但可在血清中檢測到HBVDNA。也有的病人血清HBsAg和HBVDNA陰性，但可在肝組織內檢測到HBsAg和/或HBVDNA。

研究表明，HBV和HCV相互作用和影響免疫反應，合并HCV感染的慢性乙型肝炎病人有較低的HBVDNA水平[3]。此外，慢性乙型肝炎病人合并HCV感染可使HBeAg出現血清轉換和產生HBsAb。HCV對HBV的復制干涉的某些機制已被證實，Schuttler CG等研究發現，HCV可通過其完整的核心蛋白抑制HBV增強子1和增強子2，從而直接抑制HBVRNA的轉錄，這種反式抑制作用可能在兩種病毒合并感染的病人中起到抑制HBV復制的作用。無論在體外和體內實驗都證明HCV基因1型的抑制效應較為突出。有作者報道HBV也可抑制HCV的復制[3，4，5]。特別在合并感染的病人中HBVDNA的復制與HCVRNA水平下降有關[5]。在一項意大利的研究中發現，HBV/HCV合并感染的病人HCVRNA清除率達71%，而單獨感染的為14%。在合并感染的病人中可有更為嚴重的肝病。現有的證據證明兩種病毒可同時抑制對方，但是，整體優勢效應表現為HCV抑制HBV。筆者最近的一項研究結果與此相類似[6]。然而，ChunLei Fan等通過對87例HBV和/或HCV感染的病人進行B超、生化、病毒學標志物和血清HBVDNA、HCVRNA的檢測，結果發現，HBV/HCV合并感染病人的臨床表現輕微和隱匿，在HBV/HCV感染的病人中HBV和HCV的清除率均為87.5%，與單獨感染HBV的相比無明顯的差異，但明顯高于單獨感染HCV的病人，這表明HBV能抑制HCV的復制，而 HCV抑制HBV復制的作用不明顯。

病毒性肝炎雙重感染的臨床表現

HBV和HCV雙重感染臨床表現各異，包括急性雙重病毒性肝炎，慢性丙型肝炎合并隱匿性HBV感染，和慢性乙型肝炎合并丙肝病毒感染等。在合并感染病人中均可發現HBV和HCV兩者感染的證據，但其感染的時間順序較難確定。在垂直傳播的HBV感染高發區，合并感染通常被推測是因為HCV合并感染。急性合并感染或一種病毒與另一種病毒的重疊感染可引起暴發性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和HCC。

同時感染HBV和HCV引起的急性肝炎已有少量的報道，在急性感染中HBV和HCV的相互作用與慢性感染時相似。有報道一例47歲慢性丙型肝炎病人在HBV急性感染后HCV完全被清除，最后發展為慢性乙型肝炎[4]。也有報道一例因靜脈吸毒而引起急性HBV和HCV合并感染的病人，在HBsAg血癥消失后HCV感染是引起持續性肝炎的主要原因[7]。也有報道HBV/HCV急性合并感染后兩者自發清除的病人[8]。

隱匿性HBV感染常伴有肝硬化的臨床表現，感染具有較低的循環HBVDNA水平，但缺乏循環抗原和與其相對應的抗體(如:HBsAg，HBeAg， HBsAb和HBeAb)，這類病人表現為更嚴重的肝病。一項研究發現，33%合并隱匿性HBV感染的慢性HCV感染的病人有肝硬化，而19%不伴有HBVDNA的慢性HCV感染的病人有肝硬化。隱匿性HBV合并感染可能也與更嚴重的肝內炎癥，更高的肝炎組織學分級和更高的ALT水平有關。但是ChunLei Fan等的研究結果與上述的結果相反。HCV重疊感染的危險性更不能忽視，在HBV感染高發區如亞洲國家，HCV重疊感染的現象已有較為詳細的報道[3]。HCV重疊感染會造成對HBV復制的抑制，同時使HBsAg消失。急性HCV重疊感染可引起HBeAg血清轉換和HBsAg清除，在重疊感染和HBsAg血清轉換之后，HCV感染可持續且可引起持續的慢性肝炎[7]。除了與HBV相互作用外，HCV重疊感染可引起更為嚴重的肝病和增加發生重型肝炎的危險性[6，9]。有報道慢性乙型肝炎合并HCV重疊感染的病死率高達10%。

慢性丙型肝炎病人合并HBV重疊感染較為少見。HCV慢性攜帶者合并HBV急性重疊感染，有更嚴重的臨床病情且對HCV有強烈和持久的抑制作用。Lee LP等的研究表明，與單獨HCV感染的病人相比，慢性丙型肝炎重疊HBV感染的病人較易出現更為嚴重的肝葉內壞死[10]。Sagnelli E等[11]對142例慢性病毒性肝炎病人進行血清學和肝組織活檢研究發現，HBV和HCV合并感染與單種病毒感染相比，有更嚴重的肝組織學改變(組織學活動指數HAI分別為:8.5±4.4和5.4±2.4，P<0.05; 纖維化評分分別為3.0±1.3和1.69±1.0，P<0.05)。

合并感染增加重型肝炎肝硬化及肝癌發生的危險性

HBV和HCV合并感染在重型肝炎發病中發揮重要的作用。Liaw YF等[9]對活動性慢性乙型肝炎，HCV急性重疊感染和HDV急性重疊感染病人的臨床特征進行對比研究發現，急性HCV重疊感染發生典型的黃疸型肝炎，其嚴重性與急性HDV重疊感染相似，有34%的病人發生失代償性肝病，有11%的病人發生肝衰竭，而有10%的病人死亡。Sagnelli E等對44例HBV急性感染的病人進行研究發現，HBV/HCV合并感染較HBV單獨感染有更高的急性重型肝炎發生率(其分別為28.6%和0%，P<0.05)。這些研究表明HCV和HBV合并感染和重疊感染，可增加重型肝炎發生的危險性。筆者通過對慢性HBV和HCV合并感染及單獨感染的病例進行血清學及病理學研究發現:HBV和HCV合并感染組比HBV單獨感染組及HCV單獨感染組有較高的重度肝炎發生率(其分別為62.5%、27.1%和30.6%，P<0.01)[6]。

HBV/HCV合并感染引起的慢性肝炎表現為多種多樣的免疫狀態，而其免疫狀態將影響治療的選擇。一種可能是HBV和HCV雙重激活，這些病人可檢測到血清HBVDNA和HCVRNA。這就是這些病人可發展為肝硬化和失代償性肝病的原因，因此，應考慮對其進行治療。另一種可能是在非活動性HBsAg攜帶的情況下HCV感染活動(HCVRNA陽性)。這種病人的表現與HCV單獨感染的病人相似，且可表現為HCV抑制HBV的活動。另一種可能是原先HCV感染或非活動性HCV伴有活動性HBV感染(HBVDNA陽性/HBeAg陽性/HCVRNA陰性/抗HCV陽性)，這種免疫狀態較為少見，提示HBV抑制HCV。

合并感染的病人有更高的失代償性肝硬化發生率，慢性乙型肝炎病人合并HCV感染，其肝硬化發生率(10年累計為48%)明顯高于單純性慢性HBV感染的病人[9]。Xin YN等[12]對100例HCC病人的肝癌旁組織中的HBsAg和HCV和血清肝纖維化標志物進行測定發現，與HBV和HCV單獨感染和無HBV和HCV合并感染的病人相比，HBV和HCV合并感染的病人有最高水平的血清肝纖維化標志物。一項對Saudi Arabian的研究發現，合并感染的病人與HCV單獨感染的病人相比，有更多的失代償性肝硬化(分別為95%和48.5%)和Childpugh分級C(分別為37%和0%)。

研究表明HBV和HCV合并感染與發展為肝細胞癌(HCC)的危險性增加有關。慢性乙型肝炎病人合并HCV感染，其HCC發生率(10年累計為14%，15年累計為21%，20年累計為32%)明顯高于單純性慢性HBV感染的病人[9]。雙重感染病人每年HCC的發生率為6.4%，而HBV單獨感染的為2.0%和HCV單獨感染的為3.7%，合并感染病人在10年中發展為HCC的累積危險為45%，與之相對照，HBV和HCV單獨感染分別為16%和28%。因為可能發展為HCC的危險性增加，合并感染的病人應常規每6個月進行肝超聲和血清AFP水平的篩查。Tanaka H等[13]對1927例抗HCV陽性的病人，2519例HBsAg陽性的病人和25例抗HCV和HBsAg均為陽性的病人進行8年以上的追蹤觀察發現:單純HCV陽性的病人，單純HBsAg陽性的病人和兩者均為陽性的病人HCC的9年累計發生率分別為3.0 %，2%和12%，這表明HBV和HCV合并感染可增加發生HCC的危險性。Kirk GD等[14]對西非的HCC病人進行病因學研究發現，HBV占57%，HCV占20%，HCC的危險性增加與慢性HBV(相對比，16.7;95% CI，9.7~28.7)、HCV(16.7;6.9~40.1)和雙重感染(35.3;3 .9~323)密切相關。日本的一項對468例血清HBsAg陰性的慢性丙型肝炎及肝硬化患者研究結果顯示，血清HBV DNA陽性的患者與陰性患者相比，其肝內炎癥細胞浸潤及肝細胞不典型再生的發生率較高[15]。

迄今，對于HBV和HCV合并感染的發生率及其臨床表現，各地的研究結果不盡相同，HBV和HCV相互作用的機制尚未完全清楚。以往大多數的研究顯示，HBV和HCV合并感染的慢性肝病病人中HBV和HCV呈相互抑制的作用。臨床觀察結果表明，HBV和HCV合并感染可發生更為嚴重的慢性肝病和肝硬化，且可增加HCC發生的危險性。認為其可能的原因為HBV/HCV合并感染時，在相互抑制的同時以某種病毒的復制占優勢，且可依感染持續時間的不同而出現優勢更替的現象;在HBV和HCV都呈現低水平復制的狀態下，容易出現免疫耐受現象，這使HBV和HCV中的某一種或兩種可逃避機體的免疫監視。慢性HCV感染的病人合并HBV隱匿性感染是否可引起更為嚴重的肝病仍存在爭議。最后，對于HBV/HCV合并感染病人的抗病毒治療的選擇，因兩者可相互抑制，但其標準是否應與HBV或HCV單獨感染有所不同仍未確定，尚需進一步作更大樣本的研究。

參考文獻

[1]Reimer J，Lorenzen J，Baetz B，et al.Multiple viral hepatitis in injection drug users and associated risk factors[J].J Gastroenterol Hepatol，2007，22(1):80-85.

[2]Morsica G，Ancarani F，Bagaglio S，et al.Occult hepatitis B virus infection in a cohort of HIVpositive patients: correlation with hepatitis C virus coinfection，virological and immunological features[J].Infection，2009，37(5):445-449.

[3]RodriguezInigoE，BartolomeJ，OrtizmovillaN，et al.Hepatitis C virus (HCV) and Hepatitis B Virus (HBV) can coinfect the Same Hepatocyte in the Liver of patients with chronic HCV and occult HBV Infection[J].Journal of Virology，2005，79(24):15578-15581.

[4]Carla S，Coffin，Patricia M.Mulroneycousins，Samuel S.Lee，et al.Profound suppression of chronic hepatitis C following superinfection with hepatitis B Virus[J].Liver International，2007，27(5):722-726.

[5] Chu CM，Sheen IS，Liaw YF.Lowlevel hepatitis C viremia and humoral immune response to NS4 in chronic hepatitis B virus-hepatitis C virus coinfection[J].Scand J Gastroenterol，2004，39(8):778-782.

[6]潘慶登，車達平，肖影群，等.乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒在合并感染者中的相互作用[J].國際流行病學傳染病學雜志，2008，35(1):21-26.

[7]Chen SW，Lee TS，Hu CC，et al.Simultaneously acute hepatitis B virus and C virus coinfection and subsequent chronic hepatitis C[J].Scand J Infect Dis，2007，39(4):351-354.

[8]Yan BM，Lee SS.Acute coinfection with hepatitis B and hepatitis C viruses[J].Can J Gastroenterol，2005，19(12):729-730.

[9]Liaw YF，Chen YC，Sheen IS，et al.Impact of acute hepatitis C virus superinfection in patients with chronic hepatitis B virus infection[J].Gastroenterology，2004，126(4):1024-1029.

[10]Lee LP，Dai CY，Chuang WL，et al.Comparison of Liver histopathology between chronic hepatitis C Patients and chronic hepatitis B and CCoinfected patients[J].J Gastroenterol Hepatol，2007，2(4):515-517.

[11]Sagnelli E，Pasguale G，Coppola N，et al.Influence of chronic coinfection with hepatitis B and C virus on liver histology[J].Infection，2004，32(3):144-148.

[12]Xin YN，Xuan SY，Shi GJ，et al.Correlation between HBsAg，HCV expression in cancerous and pericancer tissues of hepatocellular carcinoma and liver fibrosis markers in serum[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2005，13(7):513-515.

[13]Tanakd H，Tsukuma H，Yamano H，et al.Prospective study on the risk of hepatocellular Carcinoma among hepatitis C virus-positive blood donors focusing on demographic factors，alanine aminotransferase Level at donation and interaction with hepatitis B virus[J].Int J Cancer，2004，112(6):1075-1080.

[14]Kirk GD，Lesi OA，Mendy M，et al.The Gambia Liver Cancer study: Infection with hepatitis B and C and the risk of hepatocellular Carcinoma in west Africa[J].Hepatology，2004，39(1):211-219.

[15]Matsuoka S，Nirei K，Tamura A，et al.Influence of occult hepatitis B virus coinfection on the incidence of fibrosis and hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C[J].Intervirology，2008，51(5):352-361.

(收稿日期:2010-06-18 修回日期:2010-08-26)

(編輯:崔群飛)