β-內酰胺類和大環內酯類抗生素聯合應用的研究進展

歐陽山丹，朱詩塔，潘 浩（解放軍174醫院藥劑科，福建 廈門 361003）

抗菌藥物聯用的目標是擴大抗菌譜、減少耐藥發生、降低用藥劑量、減輕毒副反應。傳統理論認為，β-內酰胺類抗菌藥物是繁殖期殺菌藥，能和靜止期殺菌藥物氨基糖苷類聯用，但不宜和快速抑菌藥如大環內酯類抗菌藥物聯用，二者聯用會減弱β-內酰胺類抗菌藥物的殺菌效果。然而，由于氨基糖苷類的耳毒性，臨床醫生對它的應用漸趨謹慎，有研究表明[1]，目前臨床上已很少采取β-內酰胺類與氨基糖苷類藥物聯用的方式進行臨床治療。近年來發現β-內酰胺類與大環內酯類抗菌藥物聯合應用在治療很多感染性疾病時療效良好[2-3]。而近幾年的指導性文獻中，在這方面的理念也有明顯改變，如1999年中華醫學會呼吸病學分會在其制定的《社區獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）》中，將β-內酰胺類和大環內酯類聯合應用作為重癥肺炎和老年及有基礎疾病患者肺炎治療的經驗性措施之一。2001年美國胸科學會新修訂的《成人社區獲得性肺炎處理指南》中也特別強調了這一新趨勢，認為在社區獲得性肺炎（CAP）經驗性抗生素治療中對此必須充分考慮，也就更加突出了β-內酰胺類與大環內酯類聯合使用在經驗性治療中的地位。本文綜述了這兩類抗菌藥物聯合應用的理論依據及臨床應用的文獻報道，為臨床合理用藥提供參考。

1 β-內酰胺類和大環內酯類藥物聯合用藥的可行性分析

1.1 體內情況不同

1.1.1 藥物劑量相差大β-內酰胺類臨床用量較大，動物實驗[4]表明，當青霉素劑量達到對機體具有完全保護作用水平時，對其他藥物的快速抑菌的活性影響則不會出現。由此，我們可推測，β-內酰胺類與大環內酯類聯用時，一般不會發生拮抗作用。

1.1.2 藥物體內分布情況不同 大環內酯類在肺組織的濃度遠大于其血藥濃度，而β-內酰胺類則正好相反。例如，阿奇霉素除抑制細菌蛋白合成外，還具有很強的細胞內穿透作用，能以高于細胞外20～30倍的濃度在巨噬細胞內聚集，隨巨噬細胞遷移至炎癥部位后，阿奇霉素從巨噬細胞中釋放出來，在感染部位達到較高濃度，而起到更好的抗菌效果[5]。

1.1.3 作用部位不同 研究[6]表明，β-內酰胺類主要在細胞外液中發揮抗菌活性，進入細胞內較少，一般不適于用來殺滅細胞內細菌，而大環內酯類在各類細胞內都有明顯蓄積，細胞內濃度較高，可用于殺滅細胞內的細菌。

1.2 大環內酯類藥物的免疫調節作用

大環內酯類藥物對免疫系統有調節作用[7]，能夠減少慢性氣道疾病患者的黏液分泌量；抑制中性粒細胞的移位、聚集，控制肺部炎癥；加速中性粒細胞的凋亡而產生抗炎作用，減少肺損傷；并能增加自然殺傷細胞活性、促進巨噬細胞吞噬。大環內酯類還有一些非抗菌作用，如抑制氣道黏液分泌、降低中性粒細胞數量及活性、抑制轉錄因子活化等抗炎特性，越來越多的應用于慢性呼吸道感染，特別是如彌漫性細支氣管炎、哮喘、慢性鼻竇炎等疾病的治療[8]。與β-內酰胺類聯合應用能更好地發揮殺菌作用，同時可有抗炎作用。

2 β-內酰胺類聯用大環內酯類藥物的臨床進展

2.1 慢性阻塞性肺病(COPD)引起的混合感染

COPD是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關[9]。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身（或稱肺外）的不良效應。COPD的發病機制尚未完全明了，目前普遍認為COPD以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征，COPD主要病原菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、病毒。其他少見菌包括副流感桿菌、鏈球菌及假單胞菌等。綠膿菌也常見，軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原體在COPD發病中也具有一定作用，且有增多趨勢[10]。COPD診治指南（2007修訂版）推薦對COPD 住院患者應用抗生素的有β-內酰胺類、大環內酯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類等，并建議Ⅲ級及Ⅳ級COPD急性加重有銅綠假單孢菌感染等危險因素時可使用第三代頭孢菌素或聯用氨基糖苷類、氟喹諾酮類抗生素。研究表明，給予大環內酯類藥物治療可以減少病毒在呼吸道的黏附特別是對COPD引起的感染，及減輕肺組織纖維化等治療，均取得較好的效果[11]。Seemungal等[12]進行的前瞻性臨床試驗亦證實大環內酯類藥物可以減少COPD急性惡化的頻度、縮短急性期的病程等。近年，智佳平等[13]用頭孢哌酮舒巴坦聯合克拉霉素治療COPD 合并下呼吸道感染病例128例，結果表明，實驗組體溫恢復正常的時間、肺部濕啰音消失時間、平均住院天數與對照組比較，差異均有統計學意義。

2.2 社區獲得性肺炎(CAP)的治療

社區獲得性肺炎是指在醫院外罹患的感染性肺實質（含肺泡壁即廣義上的肺間質）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內發病的肺炎[14]。雖然人類已生產出高效的抗生素和疫苗，但CAP仍然是威脅人類健康的重要疾病。各國對該病的診斷、治療及預防都相當重視，美國胸病學會、美國感染病學會、加拿大胸病學會和英國胸病學會紛紛頒布了適合本國的診斷治療指南，幾乎都在經驗性治療社區獲得性肺炎中提到了聯合應用β-內酰胺類和大環內酯類藥物治療CAP。世界各地的臨床研究報道[15-16]表明，盡早開始抗菌藥物經驗性治療，可減少患者的護理費用、住院時間、死亡率及可能產生的抗菌藥物耐藥傾向，在重癥CAP的治療中，可以改善患者的預后。國內臨床實踐[17-21]也表明，β-內酰胺類與大環內酯類抗生素聯用治療CAP有較好的臨床療效，具有較好的應用前景。戴云等[17]研究表明，阿奇霉素聯合頭孢克肟治療兒童肺炎療效顯著，可清除CAP的大部分致病菌，而單用頭孢呋辛鈉則對非典型病原體引起的感染無效；羅亞輝等[18]觀察頭孢曲松聯合阿奇霉素靜脈滴注治療兒童重癥CAP，在退熱、肺部啰音、咳嗽消失時間及平均住院時間方面均與單用頭孢曲松差異顯著；梅建華等[19]研究顯示，阿奇霉素聯合頭孢噻肟鈉治療老年CAP有效率明顯高于頭孢噻肟鈉單一治療。

2.3 銅綠假單胞菌生物被膜相關感染的治療

細菌生物被膜是細菌為適應自然環境，有利于生存而特有的生命現象，系指細菌吸附于惰性物體如生物醫學材料或機體黏膜表面后，分泌多糖基質、纖維蛋白、脂蛋白等多糖蛋白復合物，使細菌黏連并將其自身克隆聚集纏繞其中形成的膜樣物[22]。多項研究[23-24]證明，大環內酯類抗生素聯合頭孢硫脒、亞胺培南等β-內酰胺類抗生素，大環內酯類抗生素可以抑制細菌生物被膜的形成，有利于β-內酰胺類抗生素滲透。張妹娜等[25]研究表明，羅紅霉素有利于與其聯合應用的頭孢噻肟透過細菌生物被膜，發揮殺菌作用。

2.4 幽門螺旋桿菌感染的治療

幽門螺桿菌（HP）是多種消化系統疾病的主要致病因素之一。我國是HP感染較高的國家。汪妍等[26]調查顯示：我國一些地區普通人群中幽門螺桿菌的感染率達50%～60%，部分地區的感染率更高。近年來，大量資料[27-29]證明HP與慢性胃炎、消化性潰瘍病、黏膜相關淋巴瘤（MALT）和胃癌的發病密切相關。另外，HP感染還可能和很多胃外疾病有關，如心腦血管病、肝膽病等[30-31]。有研究[32]表明，采用單一制劑治療HP的根除率為0～20%，且更容易產生耐藥，因此必須聯合用藥。阿莫西林與鉍劑或質子泵阻滯劑聯用或在此基礎上再加其他抗生素的三聯療法治療HP的消化道感染，HP的根除率可達85%～ 90%[33]。克拉霉素近幾年也成為抗HP二聯或三聯治療方案中的主要藥物。在2006年2月第五屆中日韓幽門螺桿菌感染會議上，胡伏蓮教授作了“中國HP耐藥情況”的報告，提出蘭索拉唑加阿莫西林、克拉霉素三聯根除HP治療效果較好。鄭麗梅[34]、李奉君[35]等比較研究了不同大環內酯類、β-內酰胺類抗生素及質子泵阻滯劑的三聯療法治療幽門螺旋桿菌感染的臨床效果。

β-內酰胺類聯合大環內酯類抗菌藥物，可擴大抗菌譜、降低耐藥性，特別是對于COPD引起的感染、HP感染、CAP等治療能起到良好的效果，值得交流和推廣。但是由于病原體的流行趨勢不斷變化，耐藥性不斷增強，而且二者聯用還存在目前無法解決的問題，如臨床效果與體外實驗結果難以取得一致；兩者聯用臨床上可行，但與傳統理論有矛盾，如何用基礎理論解釋臨床現象等，需要更進一步的實驗研究來驗證。

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