藥物警戒快訊

藥物警戒快訊

自2009年各國大規模接種甲型H1N1流感疫苗（以下簡稱甲流疫苗）和常規接種季節性流感疫苗以來，流感疫苗的安全性受到普遍關注。甲流疫苗被認為與季節性流感疫苗總體安全性近似。多年來，美國上億公民接種了季節性流感疫苗，美國疾控中心和美國食品藥品監督管理局對這些流感疫苗的不良反應進行了密切監測及報道。

接種三價滅活流感疫苗后的不良事件

2009年10月

兒童

研究證明兒童和青少年每年接種三價滅活流感疫苗（TIV）是安全的。已發表的最大規模的注冊后人群研究通過疫苗安全數據鏈接系統（VSD）評價了TIV在251 600名18歲以下兒童中的安全性（包括6～23個月的兒童中的8 476次接種），這些兒童是1993-1999年間5個健康維護組織（HMO）的會員。這個研究發現，接種滅活流感疫苗后2周期內有臨床意義的就診事件與疫苗接種前后3～4周的對照時間段相比沒有增加。一項利用VSD病歷資料對45 356名6～23個月兒童進行的回顧性隊列研究提供了更多的證據，說明TIV在該年齡組中是安全的。疫苗接種后的2周內，除了胃炎/十二指腸炎外，接種TIV的兒童中有臨床意義的就診事件并無明顯增多，因急性上呼吸道疾病、中耳炎和哮喘等13種疾病就診的事件還明顯減少。病歷回顧發現，診斷有胃炎/十二指腸炎的兒童多數有自限性嘔吐或腹瀉。TIV和這些疾病之間的陽性或陰性關聯不一定說明兩者之間有因果關系。

在791名1～15歲健康兒童參加的一項研究中，疫苗接種后發熱在1～5歲年齡組中的發生率為12%，6～10歲年齡組中為5%，11～15歲年齡組中為5%。接種滅活疫苗后可能發生的發熱、不適、肌肉痛和其他全身癥狀多見于以前未接觸過這種疫苗中所含的流感病毒的人群（如幼兒）。這些反應從接種疫苗后6～12小時開始出現，可持續1～2天。疫苗不良事件報告系統（VAERS）提供了兒童接種流感疫苗后可能發生的不良事件的數據，但由于被動報告系統存在不足，單用VAERS數據通常不能確定特定類型不良事件的因果關系。

對6～23個月的兒童接種TIV后的VAERS報告進行了綜述分析，已發表的分析報告說明，最常見的不良事件是發熱、皮疹、注射部位反應和驚厥。在為數不多的驚厥報告中，多數可能是熱性驚厥。按照通用判斷標準，驚厥和發熱是這些研究中報告給VAERS的最主要的嚴重不良事件。對VSD的研究未證實接種疫苗與VAERS中發現的熱性驚厥有關聯性。

成年人

成年人的安慰劑對照研究中，疫苗接種最常見的副作用是接種部位疼痛（見于10%～64%的患者），持續時間不到2天。這些局部反應一般為輕度，極少妨礙接種疫苗者的日常活動。安慰劑對照試驗表明，老年人和健康成年人中，接種TIV的全身癥狀（如發熱、不適、肌肉痛和頭痛）發生率不比安慰劑組高。一項前瞻性隊列研究發現，≥65歲和18～64歲有一種或多種慢性病的住院患者，其不良事件發生率與門診患者相似。對1990-2005年間報告給VAERS的≥18歲的成年人中的不良事件發生率進行了分析，成年人中最常見的不良事件包括注射部位反應、疼痛、發熱、肌肉痛和頭痛。VAERS綜述分析未發現新的安全問題。臨床試驗中，報告接種TIV疫苗后有嚴重不良事件發生，發生率不低于1%。成年人接種TIV后的VAERS報告中，少部分（14%）屬于嚴重不良事件，但沒有因果關系的評價。成年人接種TIV后VAERS中報告的最常見的嚴重不良事件是格林巴利綜合征（GBS）。TIV和GBS之間是否有關聯，目前正在進行研究。

孕婦和新生兒

美國食品藥品監督管理局將TIV劃歸為“妊娠用藥C類”，即這類藥品尚未進行充分的動物生殖毒性研究。現有的數據表明，孕婦接種流感疫苗不引起胎兒傷害，也不影響生育能力。對妊娠期間接種TIV的約2 000名孕婦進行的一項研究表明，疫苗對胎兒沒有不良作用，嬰幼兒期也沒有不良反應。對252名分娩前6個月內接種TIV的孕婦進行了一項配對病例對照研究，確定孕婦接種疫苗后無不良事件，與826名未接種疫苗的孕婦相比，妊娠結果沒有差別。2000-2003年間，估計200萬名孕婦接種了疫苗，這段時間內接種TIV的婦女中只有20例不良事件報告給VAERS，包括9例注射部位反應，8例全身反應（如發熱、頭痛和肌肉痛）。另外，報告了3例流產，但不知道這些事件是否與疫苗接種有因果關系。某些小規模的研究中也報告了類似的結果，最近對TIV安全性數據所做的一個國際綜述得出的結論是，沒有證據提示TIV疫苗對胎兒有害。孟加拉國的一個小規模隨機對照試驗中發現，TIV的不良事件發生率與接種肺炎球菌多糖疫苗的孕婦中的不良事件發生率相似，各研究組均無嚴重不良事件報告。

慢性病患者

一項在兒童和成年哮喘患者中開展的隨機交叉設計研究中，兩個年齡組均未見哮喘急性加重增多的情況；另外兩項研究也表明，接種疫苗的哮喘患兒和成年人中，哮喘事件沒有增多。一項研究報告指出，年齡9個月至18歲的哮喘患兒中，20%～28%出現接種部位疼痛或腫脹，另一項研究報道，6個月至4歲有慢性心臟病或肺病的患兒中，23%有局部反應。對1 952名患哮喘的成年人和兒童進行的一項設盲的隨機交叉設計研究表明，接種TIV后只有“身體疼痛”的發生率（25%）高于安慰劑組（21%）。但是，一項TIV的安慰劑對照試驗顯示，53名6個月至6歲有高危疾病的患兒中的局部反應與305名3～12歲的健康兒童的結果沒有差別。

有高危疾病的兒童中，對52名6個月至3歲大的兒童所做的研究發現，發熱的發生率在27%左右，煩躁和失眠的發生率在25%左右；對33名6～18個月的兒童所做的研究發現，1名兒童接種疫苗后有煩躁，1名兒童有發熱和驚厥。這些研究中未設安慰劑對照組。

免疫缺陷者

TIV用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者的安全性數據有限，但沒有證據說明疫苗接種在臨床上對HIV感染或免疫能力有重要影響。一項研究表明，1例HIV感染者感染流感病毒后有一過性（即2～4周）HIV核糖核酸水平升高。研究表明，接種疫苗后HIV感染者的血漿或外周血單核細胞中有一過性HIV-1復制增多。但是，最近設計比較完善的研究未發現HIV復制有大幅增加。HIV感染者接種流感疫苗后，CD4+T淋巴細胞計數或HIV病情進展與未接種疫苗的HIV感染者相比均無實質性改變。抗逆轉錄病毒治療對自然流感病毒感染或接種流感疫苗后HIV核糖核酸水平升高的影響，目前所知信息有限。

有其他免疫缺陷疾病者，數據同樣也比較有限。小規模研究中，接受腎臟移植、心臟移植或肝臟移植的患者，疫苗接種不影響同種異體移植物的功能，也不引起移植排異反應。

過敏反應

罕見的情況下，疫苗成分在某些接種疫苗者中可引起變態反應，也叫速發型過敏反應（immediate hypersensitivity）。速發型過敏反應由免疫球蛋白E（IgE）抗體介導，通常在暴露后幾分鐘到數小時內發生。速發型過敏反應的癥狀從輕度的蕁麻疹和血管性水腫到過敏反應綜合征（anaphylaxis）。過敏反應綜合征是嚴重的可危及生命的反應，涉及多個器官系統，進展迅速。過敏反應綜合征的癥狀和體征包括全身蕁麻疹、氣喘、口腔和咽喉腫脹、呼吸困難、嘔吐、低血壓、意識模糊和休克等，也可以有比較輕的癥狀，如眼睛發紅或聲音嘶啞。

變態反應可由疫苗抗原、殘留的動物蛋白、抗菌藥、防腐劑、穩定劑或其他疫苗成分所致。生產企業使用各種不同的化合物來滅活流感病毒，添加抗生素預防細菌生長。更多信息可查閱疫苗的產品說明書。免疫接種顧問委員會（ACIP）建議所有疫苗接種單位應當熟悉嚴重不良反應的急救方案，并應通過心肺復蘇資格認證。臨床免疫安全評價（CISA）網絡是CDC和6家有疫苗接種安全性專業經驗的醫學研究中心的合作項目，該網絡制定了一個規則，指導對接種疫苗后懷疑有速發型過敏反應的人進行評價，決定是否再次接種疫苗。

接種TIV和減毒活疫苗（LAIV）后的速發型過敏反應較罕見。對1991-1997年間4個HMO中年齡＜18歲的兒童進行的VSD研究，估計接種疫苗后發生過敏反應綜合征的總體風險＜1/500 000次接種。這個研究中，接種TIV的受試者中沒有過敏反應綜合征的病例。VAERS收到的報告中成年人接種TIV或LAIV后發生的過敏反應綜合征也較罕見。

有些接種TIV或LAIV后的速發型過敏反應由疫苗中殘留的卵蛋白所致。雖然流感疫苗中所含的卵蛋白量很有限，但這種蛋白在嚴重雞蛋過敏者體內可誘發速發型過敏反應。吃雞蛋后出現過蕁麻疹、嘴唇或舌頭腫脹等癥狀，以及出現急性呼吸窘迫的人，應向醫生咨詢，由醫生確定是否可以接種流感疫苗。已知對雞蛋有IgE介導的過敏反應的人，包括接觸雞蛋有職業性哮喘或者對卵蛋白有其他變態反應的人，接種流感疫苗后發生過敏反應的風險也可能會升高，接種疫苗前要向醫生咨詢。

罕見的情況下，也會發生對其他疫苗成分的過敏反應。雖然含硫柳汞的疫苗可導致過敏反應，但硫柳汞作為疫苗的成分接種后，多數患者對硫柳汞沒有反應，包括斑貼試驗或皮試陽性者。對硫柳汞的過敏反應一般屬于局部遲發型過敏反應。

（美國CDC網站）

接種流感減毒活疫苗后的不良事件

2009年10月

兒童

一項臨床試驗中60～71個月年齡組的健康兒童，首次接種流感減毒活疫苗（LAIV）后（n=214）報告的某些體征和癥狀比安慰劑（n=95）組多見，這些癥狀包括流涕（分別為48%和44%）、頭痛（分別為18%和12%）、嘔吐（分別為5% 和3%）和肌肉痛（分別為6%和4%）。但是，這些差異均無統計學意義。其他試驗中，接種LAIV后報告的體征和癥狀包括流涕或鼻塞（20%～75%）、頭痛（2%～46%）、發熱（0～26%）、嘔吐（3%～13%）、腹痛（2%）和肌肉痛（0～21%）。這些癥狀多見于首劑接種，并為自限性。在9 689名1～17歲的兒童中開展的一項安慰劑對照試驗評價了在疫苗接種后42天內一些病癥的發生率。經過對LAIV接種后42天內＞1 500個事件的統計分析發現，發生下列病癥的風險升高，并且生物學上有合理性：哮喘，上呼吸道感染，肌肉骨骼疼痛，中耳炎和中耳積液，淋巴腺炎/淋巴結病。發現18～35個月年齡組的兒童，接種LAIV后發生哮喘事件的風險升高（RR：4.06；90%CI=1.3～17.9）。這個研究中，LAIV接種組和安慰劑組嚴重不良事件的發生率均為0.2%；研究者認為嚴重不良事件均與所研究的疫苗無關。

2007年發表的一項隨機試驗中，在6～59個月大的兒童中對LAIV和TIV做了比較。這個研究中排除了入選前42天內診斷為哮喘或按哮喘治療的兒童，也排除了有重度哮喘病史的兒童。接種LAIV的24～59個月的兒童中，按預先確定的定義判斷，喘鳴的發生率不高于接種TIV的兒童。這項研究中，LAIV接種組中6～23個月的兒童喘鳴更為常見，LAIV未被批準用于該年齡組兒童。以前在年齡12個月～17歲并且父母報告沒有哮喘病史的兒童中開展了一項隨機、安慰劑對照的安全性試驗中，發現接種LAIV的728名18～35個月大的兒童中，發生哮喘事件的風險升高（RR：4.1；CI=1.3～17.9）。這個研究中有哮喘相關事件的16名兒童中，根據隨后的病歷回顧分析發現其中7名有哮喘病史。無人需要住院，其他年齡組未見哮喘風險升高。

在＞11 000名年齡為18個月～18歲的兒童中開展了另一項研究，研究中4年共接種疫苗18 780劑。年齡18個月～4歲的兒童中，接種疫苗后0～15天訪視期間與疫苗接種前相比，哮喘沒有增加。疫苗接種后15～42天，報告的哮喘事件明顯增多，但僅見于開始疫苗接種的第1年。一項為期4年的開放試驗在有間斷性哮喘病史、年齡18個月至18歲的兒童中評價了接種2 000多劑LAIV的安全性。這些兒童中，接種LAIV后0～14天和0～42天期間與疫苗接種前后的參照時間段相比，需要就診的急性呼吸道疾病（包括急性哮喘加重）的風險沒有升高。

按ACIP關于2～4歲健康兒童接種LAIV的建議接種疫苗后，2007～2008年間疫苗不良事件報告系統（VAERS）的最初數據未提示幼兒接種LAIV后的哮喘問題。但是，數據也指出LAIV的使用數量有限，對接種LAIV后哮喘事件的安全性監測還在進行中。

成年人

成年人中，接種疫苗的受試者報告的流涕或鼻塞（28% ～78%）、頭痛（16%～44%）和咽喉痛（15%～27%）癥狀比安慰劑組常見。18～49歲年齡組的健康成年人中開展的一項臨床試驗發現，接種LAIV（n=2 548）后7天內報告明顯比安慰劑組（n=1 290）多的體征和癥狀（P＜0.05）包括咳嗽（分別為14%和11%）、流涕（分別為45%和27%）、咽喉痛（分別為28%和17%）、寒戰（分別為9%和6%）和疲勞/無力（分別為26%和22%）。

發生流感相關并發癥的高危人群

目前，評價LAIV用于某些流感相關并發癥的高危人群的安全性數據有限。在一項研究中，54例18～58歲的HIV感染者，CD4細胞計數≥200/mm3，這些患者接種了LAIV，隨訪1個月期間未報告嚴重不良事件。同樣，一項研究發現用有效抗逆轉錄病毒藥物治療的1～8歲的HIV感染患兒，接種LAIV后的不良事件發生率和病毒散發（viral shedding）期與未感染HIV的兒童無明顯差異。≥65歲有慢性疾病的成年人接種LAIV的耐受性良好。這些結果提示，有發生流感并發癥風險的人不慎接種了LAIV，不會出現大的不良事件，不會延長病毒散發期，與此類人接觸者也可以接種LAIV。

（美國CDC網站）

（來源：國家藥品不良反應監測中心，國家食品藥品監督管理局藥品評價中心）