急性胰腺炎發病機制及中西醫治療研究進展

張苗苗 張淑文 齊文杰

首都醫科大學附屬北京友誼醫院(北京100050)

目前認為，急性胰腺炎是指由多種病因導致胰酶在胰腺內被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應［1］。臨床上以急性上腹痛、惡心、嘔吐、發熱和血胰酶增高等為特點，其發病率為10～80/10萬人，國外報道死亡率為5.7% ～10%，國內為10%左右，少數重者的胰腺出血壞死，常繼發感染、腹膜炎和休克等多種并發癥，病死率高達30% ～40%，稱為重癥急性胰腺炎。急性胰腺炎作為臨床常見的急腹癥，近年發病率有增高趨勢，目前治療仍以西醫支持療法為主，近年來中醫藥在其治療中發揮重要作用，現將中醫藥治療急性胰腺炎的研究進展綜述如下。

1 急性胰腺炎的病因、發病機制

1.1 病因在中國，膽道疾病(膽石癥、膽道感染或膽道蛔蟲等)是急性胰腺炎的主要病因，占58.7%［2］。此外，過量飲酒、暴飲暴食、胰腺腫瘤、病毒感染、腹部創傷、高甘油三酯血癥、腹部手術、代謝紊亂、遺傳性疾病及藥物副作用等也是常見原因［3］。另有5% ～25%的急性胰腺炎病因不明，稱為特發性胰腺炎。

1.2 發病機制其發病機制尚未完全闡明，目前對其機制研究主要有以下幾個學說:(1)胰腺自身消化學說。胰蛋白酶原在胰腺細胞內過早激活，活化的胰蛋白酶可以激活其他蛋白酶，如彈性蛋白酶、糜蛋白酶、磷脂酶等，可直接損傷胰腺腺泡?；罨牧字窤2(PLA2)可以將膽汁中的卵磷脂和腦磷脂轉變為具有細胞毒性的溶血卵磷脂和溶血腦磷脂，導致胰腺細胞膜的溶解和破壞，最終發生胰腺的自身消化。(2)自由基學說。急性胰腺炎時自由基生成增多。氧自由基及其攻擊細胞膜后形成的脂質過氧化物(LPO)，可以破壞多不飽和脂肪酸、蛋白質、黏多糖等重要的生物分子;可以引起微血管痙攣，損傷微血管內皮細胞，使毛細血管通透性增加;另外還可以促使白細胞的黏附，引起胰腺的微循環紊亂。過多的氧自由基還可使腺泡細胞破壞，引起胰酶的細胞外和細胞內激活，導致急性胰腺炎時胰腺損傷的一系列惡性循環。(3)微循環紊亂。在大鼠的急性壞死性胰腺炎，可見血栓素A2(TXA2)生成明顯增加，胰腺血管異常收縮、痙攣，微血栓形成，血流量下降。在急性水腫性胰腺炎，內皮素(ET)能減少胰腺毛細血管血流量引起胰腺腺泡細胞壞死，而一氧化氮(NO)可以舒張血管平滑肌，抑制血小板聚集及白細胞的黏附和活化，清除自由基，增加胰血流量，改善微循環。ET或NO明顯增加時，使胰血管的舒縮調節失衡，成為其發展的一個促進因素。(4)胰腺腺泡內鈣超載。在各種致病因子的作用下，細胞膜的完整性遭到損害，細胞外Ca2+可在電化學梯度趨勢下，經異常開放的鈣通道大量流入細胞，造成細胞內Ca2+超負荷。胰腺腺泡細胞內鈣超載在急性水腫性胰腺炎向出血壞死性胰腺炎的轉變中起重要作用。胰腺細胞內胰蛋白酶原的過度活化與過量的鈣離子有關，腺泡細胞內鈣超載可能是急性胰腺炎發病機制中的早期環節。(5)炎癥介質。急性胰腺炎無論病因如何，其最終結果總是局部和全身性炎癥反應，這與炎性介質的過度生成有關。這些炎性介質主要包括源于血漿或組織液的，如緩激肽、補體等，以及源于炎性細胞的溶酶體成分、血管活性胺、花生四烯酸代謝產物、細胞因子、血小板活化因子(PAF)等。PAF的主要作用是活化血小板、促使血小板的聚集、導致血栓的形成，具有強烈的血管收縮活性和激活白細胞、促進中性粒細胞與內皮細胞黏附的作用。大量的研究表明，急性胰腺炎時損傷的胰組織可作為抗原或炎性刺激物，激活巨噬細胞等炎癥細胞釋放細胞因子，進而觸發炎癥介質的瀑布樣級聯反應。其中，急性胰腺炎時的主要致炎因子有腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL-1)、IL-6，其主要保護性細胞因子為IL-2、IL-10。核轉錄因子(NF-κB)是一種具有基因轉錄調節作用的核蛋白，廣泛存在于真核生物中，參與免疫、細胞凋亡、腫瘤的發生、發展等多種生理、病理過程。急性胰腺炎發生時，異位激活的胰酶刺激單核-巨噬細胞系統釋放TNF、IL-1 等強 NF- κB 激活物［4］。此外，急性胰腺炎發病時伴有局部微循環障礙、缺血再灌注、自由基積聚，這些都可促使NF-κB 活化，而 TNF、IL-1、IL-6、IL-8及細胞黏附分子等重要炎癥因子的基因上存在NF-κB結合位點，NF-κB又上調這些炎癥因子基因的表達，形成正反饋，進一步加重胰腺的損傷［5-6 ］。

2 中醫病機及辨證

中醫學中雖無急性胰腺炎這一病名，但“脾心痛、膈痛、肝胃不和、胃脘痛、結胸、厥心痛”等病證的描述與急性胰腺炎的臨床表現基本一致。《張氏醫通·諸痛門》“胃心痛者，多由停滯，滯則通之”;《雜病源流犀燭·心病源流》“腹脹胸滿，胃脘當心痛，上支兩脅，咽膈不通，胃心痛也”。文獻中對胃心痛證候的描述與急性胰腺炎的臨床表現較符合。急性膽源性胰腺炎屬“脅痛”范疇，《傷寒論》中對此有詳細記載:“從心下至少腹，硬而痛不可近者，大陷胸湯主之”。與急性重癥胰腺炎類似的癥狀則散在多部論述中，如《靈樞·厥病》篇記載“脹痛滿，心尤痛甚，胃心痛也……痛如心椎針刺其心，心痛甚者，脾心痛也”。經過千百年來的臨床實踐，中醫治療急性胰腺炎已形成一系列的固定方劑［7］。對于急性胰腺炎的發病機制，中醫認為其發病部位在肝、膽、脾、胃，常由飲食不節、過食肥甘厚味或肝氣郁結濕熱內蘊，橫逆犯胃，最終導致脾胃功能紊亂。

2.1 病機本病病機主要是肝脾氣機郁滯，導致濕、熱、瘀蘊結中焦。(1)肝郁氣滯。氣機失常，是指氣機失調，氣的升降出入障礙導致的病理變化。氣滯是氣機失常的常見病機，即氣的運行、流通障礙，如果氣機郁結在內，不能正常運行，人體的臟腑運轉，物質的運輸和排泄都會出現一定程度的障礙。中醫學理論認為，肝喜條達，惡抑郁。肝的疏泄功能是調暢全身氣機、推動血液和津液正常運行的一個必要條件，而調暢氣機是肝主疏泄的基礎。氣的流通障礙，可形成氣機不暢，疏泄不及，肝氣郁結，情志抑郁，可有胸脅乳房、少腹脹滿疼痛的癥狀。(2)肝膽濕熱。膽為六腑之一，附于肝，位于脅下，與肝相連，主要功能是貯藏和排泄膽汁。膽汁來源于肝，貯藏于膽。肝的疏泄功能正常，有利于膽汁的排泄。若肝失疏泄，肝氣郁結，則膽汁排泄不利，可見脅痛、腹脹。肝失疏泄，則血液、津液不能正常運行。長期過食肥甘厚味可生濕助熱，或脾虛不運，水濕內生，日久化熱，可見頭重體沉，脘腹滿悶，大便溏瀉。(3)脾胃實熱。脾位于中焦，主運化。胃為六腑之一，胃氣主降，只有食物不斷向下傳導，胃的受納功能才能調和。足太陰脾經與足陽明胃經相互絡屬，故脾與胃相表里。故脾失健運則影響胃的降濁。若外感六淫之邪，傳里化熱，熱郁于里，形成中焦實熱;飲食不節，暴飲暴食，損傷脾胃，積滯于中，生痰生濕，郁而化熱，濕熱內蘊，形成脾胃實熱。里熱積滯，瘀血凝滯，熱毒血瘀互結，而致腹部脹滿疼痛。

2.2 辨證本病病機主要是肝脾氣機郁滯，導致濕、熱、瘀蘊結中焦。肝氣郁結，肝失疏泄，或肝氣橫逆犯胃克脾，使脾胃氣機的升降失常。飲食不節，損傷脾胃，積滯于中，釀濕化熱，邪熱食滯互結，可形成脾胃實熱證。濕熱蘊蒸肝膽，膽汁逆溢則發黃。蛔蟲內擾，竄入膽道，使膽汁不循常道，胰臟津液不得外泄，蘊結而致病。腹痛為本病主證，大多屬于氣滯和實熱。氣滯者，疼痛以腹脹為主，若噯氣、矢氣則痛減，可有情志不暢病史。實熱者，腹痛拒按，大便秘結，口干，舌紅，苔黃燥，脈洪數。

3 治療

3.1 西醫治療目前對急性胰腺炎的治療［8］仍以糾正水電解質平衡為主的支持療法，同時給予思他寧(生長抑素，十四肽)［9］及其類似物(善寧，八肽)等抑酶的藥物及對癥治療，同時防治各類并發癥的發生。由于半數以上的胰周感染為混合感染，細菌以大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌和腸球菌及一些厭氧菌等為主，選用能透過血胰屏障并針對腸道革蘭陰性桿菌和厭氧菌有效的廣譜抗生素，有助于降低腸道細菌移位的發生和后期的胰周感染，指南推薦給予喹諾酮類、第3代頭孢菌素及亞胺培南等藥物［10］。周如建等［11］研究發現，對B超或CT提示膽總管結石，或無明確提示膽總管結石但膽總管擴張內徑超過8mm的急性膽源性胰腺炎患者，通過內鏡逆行胰膽管造影施行鼻膽管引流和括約肌切開術，可迅速緩解病情，縮短住院時間，降低病死率，但與操作者的技術水平密切相關，因為該治療方法本身也可能誘發或加重胰腺炎，而且胰腺組織一旦壞死將不可逆轉。劉丕等［12］觀察到患者使用早期高容量血液濾過(EHVHF)，每次治療后患者血清尿素氮、肌酐、天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、動脈血氧分壓和氧合指數均有明顯提高，同時監測血漿TNF-α、IL-1、IL-10均有顯著下降，證明EHVHF能穩定機體內環境，減少病死率，緩解患者癥狀和減少住院時間。

3.2 中醫藥治療(1)治法治則。根據辨證結果，以疏肝理脾，清熱利濕，恢復胃腸通降之特性為原則。同時結合病因，針對病理產物的不同，采用相應的治療。肝氣郁結者，則疏肝理氣，清熱攻下;肝膽濕熱者，則疏肝利膽，清熱祛濕;脾胃實熱者，則清泄里熱，攻下腑實;熱去濕留者，則芳香化濕，健脾醒胃。綜上所述，中醫學以各種不同治療方法，通過疏通肝膽胃腸氣機，解除致痛病因，以達到治療目的。(2)常用方劑。在西醫常規治療同時加用大承氣湯、清胰湯或大柴胡湯，能明顯提高治愈率，降低死亡率。大承氣湯、清胰湯都具有清熱解毒、活血化瘀、通里攻下作用［12～13］。許多研究表明，清熱解毒對內毒素所致溶酶體和線粒體損害有保護作用，能清除自由基抑制過氧化脂質生成。活血化瘀對內毒素血癥引起血循環障礙導致DIC嚴重病理變化，改善微循環，改善血液流變性有較好的作用。通里攻下能排除胃腸積滯，使大量細菌和內毒素隨腸道內容物排出體外，有抑菌、改善微循環、降低毛細血管通透性作用。而大柴胡湯除改善胰腺微循環、抗腸道細菌移位的作用外，還有抑制胰酶、降低括約肌張力、利膽及抗炎作用［14］。(3)常用單藥。采用生大黃胃管注入或灌腸能明顯改善臨床癥狀體征(腹痛腹脹、腹部壓痛、腸鳴音等)及縮短臨床治愈時間［15］。而其作用機制，陳德昌等［16］研究認為，大黃能提高膿毒癥患者胃腸黏膜的血流量及黏膜內pH值，促進胃腸蠕動功能的恢復，排泄腸內細菌和毒素，保護胃腸黏膜屏障，減少腸源性內毒素血癥的發生，這一作用可能是通過拮抗TNF-α、IL-6等炎性介質實現的。孫海燕等［17］用脫氧膽酸鈉逆行膽胰管注射誘導急性胰腺炎模型，結果發現黃芪總苷可不同程度地減輕疼痛反應，對于急性胰腺炎有鎮痛作用，鎮痛效果可能與其抑制前列腺素等致痛因子的產生有關。丹參含有丹參素和兒茶酚胺等多種有效成分，通過擴張胰腺微血管、改善胰腺血供，從而減輕胰腺損傷，給予丹參注射液靜脈滴注治療急性胰腺炎的效果也明顯優于對照組［18］。(4)中醫針灸。李清云等［19］觀察到在西醫對癥治療基礎上，給予患者針灸雙側足三里、內關、中脘、上脘、天樞、脾俞、胃俞，可緩解腹痛腹脹、惡心嘔吐等癥狀，減少住院天數，與單用西醫治療相比療效較好。

4 現狀及展望

急性胰腺炎是臨床常見急腹癥，病變發展快，易出現多臟器功能不全，死亡率高，目前多以內科保守治療為主。中醫認為，急性胰腺炎的病位主要在脾、胃、肝、膽，并涉及心、肺、腎、腦、腸等。其病因多樣，包括飲食不節、飲酒、蛔蟲內擾、六淫之邪、七情等，肝氣郁滯導致肝膽濕熱、脾胃實熱為主要病機。治療上可辨證后采取相應的疏肝理脾、清熱利濕等方法。近年來，隨著中西醫結合的發展，在西醫治療基礎上加用中醫藥治療急性胰腺炎能明顯改善預后，縮短住院時間。目前關于中醫藥治療急性胰腺炎的臨床研究較多，也有某些具有中醫特色的治療方法，但臨床上尚無一套系統的中醫理論來進行辨證施治，今后可加強中醫治療急性胰腺炎的辨治規律的研究。

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