紅花黃色素治療冠心病研究進展

李桂偉 劉新橋

紅花黃色素治療冠心病研究進展

李桂偉 劉新橋

冠心病 紅花黃色素 研究進展 綜述

天津中醫藥大學第一附屬醫院(天津300193)

紅花活血化瘀類中藥，其有效成分紅花黃色素(safflow yellow，SY)屬水溶性黃酮中查爾酮類物質，具有改善心肌供血，抑制血管平滑肌細胞增殖、抑制血栓形成、抗氧化、降血壓、降血脂、抑制免疫等多種藥理作用。臨床上被大量應用于冠心病心絞痛的治療。現將SY治療冠心病的基礎實驗及臨床研究現狀綜述如下。

1 基礎實驗研究

1.1 對缺血心肌組織和細胞的保護作用 紅花的提取物可保護缺血心肌，增加冠脈血流，改善心肌能量代謝，改善心功能。王天等[1]結扎大鼠左冠狀動脈前降支造成急性心肌缺血模型，觀察到SY明顯減少大鼠心肌梗死面積，顯著提高血清一氧化氮合酶(NOS)，活性，明顯增加一氧化氮(NO)、6－酮－前列腺素F1α的量，顯著降低血清心肌肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、血栓素B2及AngⅡ水平，增加心肌供血供氧，對急性缺血心肌具有保護作用。吳偉等[2]研究顯示，SY可明顯抑制異丙腎上腺素誘發的大鼠心肌缺血導致的心肌組織丙二醛、血漿脂肪酸水平升高及心肌三磷酸腺苷量的降低。王福青等[3]通過對缺血再灌注大鼠心肌模型的研究顯示，SY通過磷脂酰肌醇3激酶→蛋白激酶B→內皮NOS途徑，影響心肌蛋白的表達，對心肌缺血再灌注有一定保護作用。金鳴等[4]研究結果顯示SY反復給藥可明顯緩解異丙腎上腺素多次注射致心肌缺血大鼠左心室舒張末期壓的上升，且該藥可緩解上述心肌缺血大鼠心室內壓最大變化率、心室峰壓、發展壓、心肌收縮成分縮短速度、心室峰壓×心率等指標下降趨勢，表明SY可緩解心肌缺血大鼠心功能的下降。

線粒體被認為是發生氧化損傷和內皮細胞功能障礙的重要環節，也是促進動脈粥樣硬化病變形成和發展的重要因素[5]。樸永哲等[6]發現SY可減少大鼠低灌流離體心臟乳酸脫氫酶漏出，緩解心室肌組織ATP含量下降及其超微結構的損傷，緩解大鼠心肌線粒體混懸液中線粒體的腫脹及其膜流動性下降，改善大鼠心肌能量代謝，進而緩解心肌缺氧性損傷。歐芹等[7]研究表明，SY可以通過改善線粒體膜磷脂的組成，降低磷脂酶A2(PLA2)的活性，保護線粒體。丙二醛含量是反應膜脂質過氧化程度較靈敏的指標，吳偉等[8]實驗顯示羥基紅花黃色素A(HSYA)可以明顯減輕離體大鼠心肌線粒體腫脹，緩解膜流動性下降及抑制羥自由基誘導下線粒體產生的丙二醛升高。

內皮細胞可以合成、釋放多種生物活性物質如內皮素、NO等，參與血管、循環系統的調節，許多心血管疾病都與內皮細胞功能紊亂有密切關系[9]。1993年Ross提出內皮功能障礙概念，比較深入認識血管內皮細胞(VEC)的功能。血管內皮細胞分泌的內皮素(ET)與NO的失衡在高血壓的發生、發展中起著重要作用。NO是最主要的血管舒張因子，而ET是迄今所知的最強有力的血管收縮因子。研究證明，高血壓和內皮功能障礙呈正相關，二者相互影響。Song Yan等[10]發現在低氧狀態下HSYA對內皮細胞有增殖作用，并具時間和濃度依賴性。張嶺等[11]研究發現，在常氧和低氧兩種條件下，HSYA均具有促VEC增殖作用，且在低氧狀態下更為明顯，具時間和濃度依賴性。其促VEC增殖作用可能與血管內皮生長因子(VEGF)或VEGF受體相關。

心肌缺血再灌注時，心肌細胞膜ET受體密度增加，心肌和冠狀動脈對內皮素反應性增強。研究顯示ET可能參與心肌缺血再灌注損傷的發病過程。李欣志等[12]發現HSYA可以通過抑制ET的釋放，增加心肌血流量，升高冠狀靜脈竇血氧含量，改善心肌氧代謝，抑制心肌缺血損傷。

1.2 抗氧化作用 氧化應激致動脈粥樣硬化的機制可能為通過氧化作用，誘導血管基因表達，促進局部炎癥反應和細胞增殖，多方面參與動脈粥樣硬化的發生與發展[13]。動脈粥樣硬化炎癥反應中產生的氧自由基，使體內氧化反應增強，致使動脈粥樣硬化形成[14]。金鳴等[15]發現SY抑制羥自由基引發的紅細胞破裂呈明顯的量效關系，證實了SY可以通過抗氧化應激達到防治冠心病的目的。在許多循環障礙疾病缺血再灌注及炎癥反應等過程中，氧自由基清除系統功能降低或喪失，但生成系統活性卻增強，氧自由基大量產生與急劇堆積，造成細胞膜的脂質過氧化，使膜電位不穩定，觸發嚴重的心律失常。單宏麗等[16]采用全細胞膜片鉗技術，觀察到SY可使豚鼠單個心室肌細胞動作電位時程明顯延長，能增加內向L2型鈣電流;同時使外源氧自由基對豚鼠單個心室肌細胞L2型鈣電流的抑制作用得以改善。金鳴等[17]研究表明，SY可清除羥自由基、抑制脂質過氧化，保護細胞膜，減輕心肌缺血再灌注損傷，具有心肌保護作用。

1.3 抑制血管平滑肌增殖作用 血管平滑肌增殖是引起高血壓、動脈粥樣硬化和血管成型術再狹窄等心血管疾病的主要發病機理。陸梁等[18]通過實驗提出SY可能是通過抑制酪氨酸蛋白激酶和磷脂依賴性蛋白激酶依賴的絲裂原激活蛋白激酶信號傳導途徑發揮其抑制血管平滑肌細胞(VSMC)增殖的作用。NF－κB是普遍存在于細胞漿中的一種快反應轉錄因子，它的激活是VSMC的必經和始動環節。丘志眷等[19]證明SY能下調NF－κB的活性，以阻斷VSMC的增殖。

1.4 抗凝血，抑制血栓形成 血小板活化后通過介導血栓形成和炎癥反應參與冠心病的發生、發展的不同病理生理階段。抑制血小板的聚集與釋放、抑制凝血酶系統、激活抗凝及纖溶酶系統等均可以抑制血栓形成。金鳴等[20]研究發現SY為一新型的血小板激活因子受體拮抗劑，具有抗凝和抑制血栓形成的作用。臧寶霞等[21]通過取家兔和大鼠動脈血體外研究發現，HSYA對二磷酸腺苷誘導的血小板聚集具有明顯的抑制作用，提示HSYA為血小板激活因子受體拮抗劑，其拮抗血小板活化因子的作用為HSYA抗血栓作用的機制之一。金鳴等[22]通過研究發現 479.6～1918.3μmol/L的 HSYA可抑制血小板活化因子誘發的家兔血小板黏附;280～1320μmol/L的HSYA可抑制5－羥色胺釋放;6.29～201.2μmol/L的HSYA可抑制血小板內游離Ca2+濃度的升高，以上作用均呈明顯的量效關系，表明SY通過抑制血小板黏附、釋放及血小板內游離Ca2+濃度升高而使血小板活化受到抑制，緩解血栓形成、炎癥反應發生等病理變化，從而減輕血液循環障礙。張建初等[23]發現，SY可以通過抑制缺氧復氧條件下P選擇素 (Ps)及細胞間黏附分子－1的過度表達，從而保護血管內皮，抑制血栓的發生發展，更好地防治冠狀動脈粥樣硬化疾病。

1.5 對血脂的影響 大量研究表明，SY具有良好的降脂作用。沈琳等[24]報道，SY可明顯降低實驗性高脂動物模型的血清總膽固醇水平，明顯提高高密度脂蛋白膽固醇。

2 治療冠心病心絞痛的臨床研究

由于上述幾方面的藥理作用與冠心病心絞痛的發生、發展及預后密切相關，因此SY大量應用于該病的治療。目前諸多臨床研究驗證了其良好的治療效果，并試圖從不同角度探索其作用機理。楊娟等[25]收集4個多中心臨床試驗資料，對注射用SY在大樣本、扣除多中心療效變異時，治療穩定型勞累性心絞痛不同癥狀的有效性進行了系統評價。結果顯示，SY治療穩定型勞累性心絞痛的療效均優于對照組，包括胸痛療效、胸悶療效、心悸療效、癥狀綜合療效和癥狀總積分下降值。單項癥狀胸痛、胸悶、心悸改善的有效率分別為60%、77.7%、73.0%，癥狀綜合療效有效率為81.7%。失效安全數分析顯示結果可靠。麻莉[26]發現SY對不同中醫證型的冠心病心絞痛均有治療作用，對痰阻心脈型和心血瘀阻型效果最明顯。寇秋愛等[27]用注射用SY治療穩定型勞累性心絞痛心血瘀阻證患者360例，結果表明注射用SY組心絞痛、心電圖及中醫證候療效均明顯優于香丹注射液組。李禎等[28]研究紅花注射液對冠心病患者紅細胞流變性的影響，發現冠心病患者NO含量及其合酶活性降低，可能是冠心病的發病原因之一。用紅花注射液治療冠心病治療效果較好，其機制可能是提升NOS活性，增加NO釋放，從而改善微循環障礙。劉愛國等[29]研究發現，不穩定型心絞痛患者發作期血漿神經肽Y(NPY)水平明顯高于正常對照組，靜脈應用SY治療組與常規治療組血漿NPY水平均下降，以SY組為著，說明SY能有效減少心肌缺血缺氧及血小板聚集引起的NPY釋放，擴張冠脈，對病情改善有重要意義。李翠芳[30]觀察41例心絞痛患者應用紅花注射液治療后，其心絞痛癥狀緩解，心電圖表現改善，同時血漿谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化物歧化酶活性升高，血漿丙二醛含量降低;認為紅花注射液對心絞痛患者的治療作用可能與其促進機體氧自由基的清除有關。李利明等[31]報告以紅花注射液治療72例冠心病心絞痛，總有效率91%，明顯高于對照組的69%。張瓊等[32]實驗選擇每周心絞痛發作2次以上的Ⅰ～Ⅲ級穩定型勞累性心絞痛患者784例，采用SY凍干粉針劑(80mg)與SY液(160mg)治療，結果表明，SY不僅減少胸痛發作次數，持續時間，疼痛程度，而且顯著降低膽固醇、甘油三酯。沈琳等[24]用注射用SY治療冠心病心絞痛(心血瘀阻型)48例，隨機分成治療組和對照組各24例，分別滴注注射用SY和香丹注射液。結論為兩者在改善冠心病心絞痛病情上療效類似。張繼明等[33]觀察用注射用SY治療冠心病心絞痛(心血瘀阻型)90例，并與香丹注射作對照比較。數據顯示治療組療效略優于對照組，且本藥具有安全可靠、無過敏及不良反應、起效快、療程短的特點，是適用于治療冠心病心絞痛的有效藥物。葉武等[34]報道，用SY注射液治療冠心病心絞痛150例，中醫辨證為心血瘀阻型。結果顯示SY注射液與復方丹參注射液同樣有緩解或減輕冠心病患者臨床癥狀和改善心電圖缺血波形的功效，并具有療效好、安全可靠的特點。

綜上所述，SY具有活血化瘀通經之功效，對冠心病、高血壓、腦梗死等有療效，并具有抑制免疫、抗炎等廣泛作用[35]。目前對SY在心血管方面的報道較多，且趨于從分子角度闡明其作用機制，并以此進行更深入的開發研究，不僅為臨床治療各種心腦血管疾病提供了充足的理論依據，而且具有良好的社會、經濟效益。

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