國際《優良藥物流行病學規范(GPP)指南》介紹

顧兆倩

(上海市食品藥品監督管理局認證審評中心，上海200021)

藥物流行病學是運用流行病學方法研究藥物在人群中的效用及不良反應的學科。它的研究為藥品的正確使用和評價提供科學依據。獲取上市前研究中不能得到的或補充有價值新資料。ISPE(國際藥物流行病學學會)是公認的藥物流行病學學術團體，他們的研究范圍包括了臨床的、經濟的和其它的健康范圍和研究方法。1996年開發GEP指南，2004年第一次修訂，2007年完成GPP第二次修訂。目前已被推廣應用于衛生保健系統，和對干擾和健康相關的行為的正確評價。藥物流行病學是治療(學)風險管理的科學中樞，它的開發、實施、和評價策略將全面提高藥物的獲益和風險的平衡。解讀此文，同時參考ICH(人用藥物注冊技術要求國際協調會議)的優良臨床研究規范(GCP)指南(http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/013595en.pdf)，和國際醫學科學組織理事會(CIOMS)的流行病學研究的倫理學審核的國際指南，并應用于我國中成藥領域，開展藥物流行病學的研究有著重要的指導意義。

1 GPP涉及方案開發;職責、人員、設施、資源投入，及合同委托方的建立;研究實施;溝通交流;不良事件報告;存檔文件。

1.1 方案開發

1.1.1 首先起草可以及時修正和更新的書面方案。方案應包括:標題和版本;研究者和合作者的姓名，頭銜，學位，地址，及聯系方式，和一份所有合作主要機構及其它相關研究點的清單;每個贊助人的姓名和地址;方案的摘要;研究的任務，預期完成時間;研究目標對象，特定的靶向目標，及基本原理的綜述。

1.1.2 研究方法的描述應包括:

①提出研究理由，設計研究的策略和方案;設計包括:病例對照、隊列、交叉組合、巢式病例對照、安全性研究或雜交設計。

②被研究的人群或樣本。根據個人、地域、時期、和選擇標準。對納入和排除標準的基本原理及它們對可用于分析的受試者數量的影響應該描述。從基礎人群進行隨機取樣，提供取樣細節。

③確定暴露和健康結果的數據來源、及所有其它相關研究對象的變數，如潛在的混淆變數和影響測量因素。資料來源包括:問卷調查，出院檔案，原始臨床記錄，病史檔案，特別的臨床數據庫，行政合格檔案，處方藥檔案，生物學測量，暴露/作用的歷史記錄復核，或暴露疾病登記記錄。使用驗證過的儀器測量描述驗證方法。描述初步研究計劃。描述確認診斷的專家委員會評價的規程。

④健康結果，暴露和其它測得的風險因素，以及選擇標準和對照組的清晰的操作說明。即能夠獨立實施的說明。比如，“間質性漿細胞肺炎”不是一個操作說明，較好的描述可以是“以初步最可能的診斷為ICD-9-CM編碼136.3而住院收治”。

⑤項目的樣本大小，統計精確度，及它們的確定基礎。描述特定靶向目標和項目樣本大小之間的關系。對安全性研究來說，規定能最低限度地以預先設定的概率檢測預先設定風險的樣本大小。如，“有80%的概率對藥物x比對(以一般用于該條件下的其它藥物來治療)檢測3個以上的相關風險。”

⑥用于匯總研究資料的方法。包括預先測試的研究儀器，或參考文獻和資料等。

⑦數據處理的規程。應使用的數據處理和統計學軟件程序。描述數據準備、分析準備和收集方法。

⑧數據分析的方法:包括所有主要步驟，估算值，分類比對方法，以及控制資料偏倚和對結果的影響程序。

⑨對所有臨床階段質量保證和質量控制的描述 (正本文件的提取，原始資料確認的程度，和終點的驗證。)

⑩研究設計，資料來源，及分析方法的局限性。

1.1.3 保護受試者計劃:應包括有關研究受試者是否將被置于風險中的信息，設定預防措施對研究受試者信息保持機密性，嚴格措施防止信息外泄。在哪些情況下臨床研究將因倫理原因(停止規則)而被終止。描述監控結果的規程，考慮臨床研究的資料安全監控委員會(DSMB)。根據當地法律應該考慮提交方案給機構審查委員會/獨立倫理委員會(IRB/IEC)的需要及知情同意書的要求。

1.1.4 研究結果的發布及溝通計劃，包括出版范圍和時限:影響公眾健康的重要發現是有道德義務要發布的。原作者應該遵從由國際醫學期刊編輯委員會(http://www.icmje.org/)制定的指南。報告臨床研究的統一標準的聲明，引用隨機化研究指南、但不提供也適用于非隨機化研究的有用的指南。

1.1.5 資源研究:說明時間，人員，服務(如數據庫訪問)，以及所需設備進行研究，包括對分配到項目的研究人員每一個角色的簡要說明。

1.1.6 參考文獻、對方案的簽有日期的修正案:對方案的重大偏差，如研究開始后實施的人群或樣本的任何變更，連同理由說明，應該有書面證明文件。在數據分析已經開始后所做的任何變更應該同樣有證明文件并提供理由說明。

1.2 職責、人員、設施、資源投入，及贊助人

1.2.1 職責 執行和發起研究的組織和個人應該對研究負全部責任。描述其關系、作用、及職責。對制藥公司發起和執行安全性研究，清晰地規定對藥物流行病學研究的個人責任，隨同實施研究中的專家意見和自主權的類型。對由一個組織發起(如一家制藥公司或政府機構)而由另一個實施(如學術研究機構或合同研究組織)的項目，合作機構(如贊助人、實施研究的主要研究者，在合同研究組織內的高級的有資格的職員和聘用主要研究者的組織)分擔對科學的完整性的責任。在這種責任分擔的情況下，簽訂的合同應包括完成研究的時限及如果在規定時限內不能完成時的應急預案。特別地，合同應規定由研究的贊助人和合同方在研究的各方面及數據存取、所有權和存檔的溝通中所要承擔的角色和責任。

1.2.2 人員 從事藥物流行病學研究及相關活動的人員應該有必要的教育、培訓、及經驗以勝任完成其指定的職能。組織應該保留一份這些人員的當前培訓及經驗的總結。保存一份從事或監管活動的人員清單和當前工作職稱更新記錄。

1.2.3 設施 對該研究活動提供足夠的物理設施。充足的資源，如辦公場所、相關設備、提供職務或專業人員，以確保及時和正確的完成所有的研究。儲存設施完備，確保安全、可靠的環境，保存技術記錄。

1.2.4 資源投入 準備足夠的投入，確保研究的始終并及時完成。

1.2.5 合同方 為了確保和證明合同方符合GPP的目的，推薦研究贊助人有權在研究進程中檢查合同方的設施，包括設備、技術記錄、及關于在贊助人的合同下實施的工作記錄。在合同的開頭就符合審計要求，包括確保患者機密性的程序。

1.3 研究實施

主要研究者應該負責各個研究項目的總體內容，包括研究的實施，研究數據的詮釋，和總結報告的準備及發布。這些職責擴展到研究的所有方面，包括定期報告研究進展以及質量保證。極慎重地對待提前終止研究的決定，有科學和倫理的理由和書面文件證明。可能有因行政原因而要求研究終止的例子極罕見。這種決定應該與任何研究結果無關。研究者和贊助人應該預先明確并商定有關在哪種情況下研究可以被提前終止，包括應該有一個對任何不同意見的解決機制。

1.3.1 保護受試者 對所有研究涉及的受試者，應該獲得機構審查委員會、獨立倫理委員會、或其它相關團體的批準。當研究對患者蘊含風險時，必需知情同意。實施的研究完全使用不含有任何個人標識符的行政數據庫或記錄，或那些符合某些其它標準的，可以僅要求簡化審查或不要求正式審查，全憑批準機構處理。

研究者將根據適用的法律和法規確保個人標識符遠離任何易被非研究人員進入的研究檔案。只要可行，研究檔案應該被編碼并抽掉個人標識符，密鑰與研究檔案分開保存。有權使用含有個人標識符資料的所有人員必須簽署承諾以保護研究受試者的機密，且必須維護那建自于個人標識符將已被除去的資料的溯源及完整。

1.3.2 資料收集、管理、及確證 為研究收集的所有資料應該被精確地、迅速地、明了地記錄。應該確定對資料、計算機化及硬拷貝的完整性負責的人員，這些人員應具有教育、培訓、和實際經驗能勝任指定的任務。足夠詳細地記錄所有用于獲得、確證及提高資料的質量和完整性的規程并能讓他人復制。規程的歷史檔案保留，包括所有版本及其修訂日期。以文件證明資料登記中的任何變更。始終保持資料保密。訪問應該限于經授權人員。控制系統，如文件編碼，確保電子記錄傳輸的真實性、完整性和機密性。保護資料備份。

1.3.3 分析 ①應該提出一個清晰地用統計學規程詳細說明的統計學分析計劃。②文件證明所有資料管理和統計學分析項目和用于分析中的數據包并歸檔。提供強勁的文件驗證分析的中間步驟。③分析應該直接逼近流行病學研究參數(如，風險或風險差分，風險或等級比)的無偏估計。用可信限分別量化影響評價的精度。

1.3.4 研究報告 必要時描述中期報告的要求及目的。如果必需發布這樣的報告則在研究方案中預先規定。總結概括完成的研究，準確和充分地表達研究目標、方法、結果、研究的局限性，及發現(結果)的解讀說明。總結報告應至少包括:①描述性的標題;② 摘要;③研究目的(目標);④ 主要研究者和所用合作研究者的姓名、頭銜(職稱)、學位及聯系方式;⑤每個贊助人的姓名和地址;⑥注明研究開始和結束時的日期;⑦介紹背景、目的，和研究的特定目的;⑧研究方法的描述，包括:a.研究受試者的來源人群及選擇;b.資料收集方法和-如果涉及問卷表或調查表-全部拷貝;c.資料的轉換，計算，或操作;d.用于數據分析中的統計學方法。⑨可能影響資料的質量或完整的情況的描述;描述研究方法(途徑)的局限性及其解決它們的方法(如，應答率、脫落或不完全資料);⑩數據分析:包括足夠的表格、圖表、圖解來呈現相應的資料并反映完成的分析。對報告來說，流行病學參數(如風險，比率，風險或風險差分，風險或等級比)是最標準的流行病學量度。調整過的和未調整過的結果，兩者都要呈現。影響測量不應被描述為“重大的”或“非重大的”。評價的精密度應該用可信限來量化。對評價更可取的是測試統計顯著性。可信限既表達關系的強度和測量的精密度又因此表達了比帶有p-值的點估計的更多的信息。從資料的分析引出的結論的綜述;?研究結果含義的討論:引用以前的研究支持并和當前的發現形成對比。討論可能偏頗和局限于當前的研究。在討論章節探討可能造成影響的推論。這些因素包括關系的強度、關系的時效(限)、生物學的機制、替代理論的可信度、偏倚、混雜、精密度，及其它。

1.4 交流

每個組織及它的顧問團應該預先確定規程，在規程下交流將發生流行病學研究的目的、實施、結果、及其解讀，包括與研究結果相關的職能人員必須完成什么。這些人員應該包括主要研究者、研究主任、和/或贊助人。規程可以用公司SOP形式、用研究方案、或通過合同協議的文件證明。

ISPE鼓勵在結果部分作流行病學定量測量的評估交流，一般通過使用點評估和可信限，或直觀法或繪圖法。在報告安全性研究的結果中既包含相對風險評估、又包含絕對風險評估。不應單獨地基于重要測試的結果作關于原因的推論(如，一個p-值或一句關于可信限包括或不包括無效值的陳述)。對可能的科學方面或公眾健康方面的重要發現是有道德義務要發布的。研究結果及時通知到學術界同行，通過科學文獻發行和科學會、工作室、或評論集上發表。會議發表不應替代對同行審評文獻上發表。研究報告的原作者應遵守由國際醫學期刊編輯委員會制定的指南(http://www.icmje.org)。揭露可能的財政的和非財政的利益沖突。贊助人應該接到研究結果的通知，或符合當地法規要求。

1.5 藥物流行病學研究報告的不良事件

在藥物流行病學研究中發現的與衛生保健產品關聯的健康風險，必須根據當地和國際要求到管理局報告。報告該結果的性質和有效法規，反應在定期總體階段性報告中。將報告的流行病學研究產生的總計中區分出報告的個別藥物不良事件(ADEs)。藥物流行病學研究通常旨在評價總體分析的一定的暴露和健康結果之間的關系。在這樣的研究中，(特別在病例對照研究和可能由于回顧性收集資料的其它研究中)，雖然一系列研究病例的總體分析可以看成是一個新認識的不良反應，但對群體評價個別病例的因果關系一般是不可能或不恰當的，在那些對個別病例的因果關系沒有評估的研究中，贊助人應該報告總計發現，作為研究報告，不是作為個別的自發報告。

在前瞻性臨床研究中臨床醫師要系統地報告不良事件并說明是否每個事件已經被相關治療，由研究者說明嚴重事件可能的相關性。在瞄準特定的ADE的前瞻性群組研究中，適當的可以有個別病例報告。因此，設計研究時收集這樣的數據，適當考慮p-值及必要性，重視研究中的藥物和研究對象的現有的安全性經驗。一般，個體研究病例應該由藥物贊助人以加急方式報告，主要是促成對非預期效應的認識(如“信號檢測”)。當個體患者的情況評價后，不良事件是嚴重的和非預期的并有一個合理的可能性，即健康產品可能促成不良事件的發生。需要加急的個體病例報告符合下列條件:①前瞻性研究匯集了個體患者的資料，②研究涉及與患者的直接接觸，③研究人員接受過匯總和報告不良事件并決定事件是否可以對特定產品考慮為“預期的”的培訓，④識別與患者直接接觸的人是否嚴重，⑤不良事件是非預期的，及⑥報告者相信與產品有因果的關系或因果關系不能被排除。藥物造成的不良反應通常是研究者或與患者直接接觸的其它臨床人員，制藥公司可以在自己的懷疑基礎上報告，不需要研究人員邏輯推斷。有時候在研究期間能識別到懷疑的不良事件信息，但不需作為正式收集資料。贊助人和研究組規定對這樣的信息的跟進和報告的規程。自動化的數據庫研究，總計分析能警示非預期風險。數據庫的訪問權限不帶有特定的責任來評估或報告任何被包含在數據庫中的個體事件。總計分析與用于信號檢測的自動化檢索不能混淆，檢索使用了運算法則來檢測在自發報告的數據設置中的不成比例報告率，而數據挖掘則會被考慮為假設發生或細化技術。從這些技術獲得的結果會警戒在報告率和在自發報告收集中固有的偏倚。

1.6 文件歸檔

對所有研究相關的材料的有序儲存和方便應用能維護文檔的安全。應制備索引來識別已歸檔的目錄，標識位置。對文檔的訪問應該控制并僅限于經授權人員，以確保訪問機密，信息受限，且研究受試者信息的機密性是受到保護的。文檔應該被至少保持至總結報告或研究結果首次發布5年后，或更久。研究文檔應該至少包括或可查閱到以下各項:

①研究方案和所有批準的修正;

②一份研究的總結報告;

③所有原始資料，可能的任何生物學的樣本;一份打印的主計算機數據文件，提供可能的計算機處理的主機位置。所有“原始資料”應該包括對研究的總結分析提供基礎的最原始數據。歸檔的材料應足夠詳細，允許再編輯和再分析。

④足夠的文件來識別和定位所用的計算機程序和統計學規程，必要時包括版本號;

⑤分析數據設置和程序的電子版的拷貝，計算機打印輸出，可能時包括相關的程序代碼，它是形成總結報告中的任何表格、圖表、論述、或解讀的基礎。任何手工開發的計算用計算表來文件證明并保留。

⑥關于研究的通信聯系，標準操作規程，知情同意豁免，所有相關的代表性材料的拷貝，機構審查委員會的簽名和其它外部審查報告的拷貝，和所有質量保證報告及審計的拷貝。研究結果對贊助人、法規制定者、學術界都要有文件備份;包括調查問卷、姓名、有關測量儀器的制作和型號、校驗信息和規程。

⑦有關研究資料收集和處理的文件，包括實驗室/研究筆記本、對提取、訪談者、編碼人的培訓和參考文件。

2 GPP有特定的目的

2.1 幫助研究者堅持優良藥物流行病學研究原則，包括藥物流行病學研究對風險管理行為的應用。

2.2 通過鼓勵在研究中有嚴格的數據收集、分析及報告的研究者，激勵良好的藥物流行病學研究。

2.3 對實施和評價藥物流行病學研究提供一個框架。

2.4 通過提高研究設計和實施的細則，應用技術資源。

3 GPP的研究應用范圍

GPP旨在應用藥物流行病學研究的所有類型，包括可行性研究、驗證研究、流行病學研究，以及病原學研究和所用與之有關的從設計到發布的全部研究過程。提供有效框架研究治療學的風險管理活動，在此框架中醫學、藥物流行病學和公眾健康被歸并到健康保健產品的開發和生命周期管理中。藥物流行病學研究是風險評估和風險最小干預的有效性評價的核心科學。GPP也支持風險管理活動。

4 分析總結

4.1 縱觀中成藥、中藥材現狀 ①中藥藥材來源差異，導致藥材效用偏差;②購銷渠道混亂，無法保證藥材質量;③生產、炮制不規范，藥物劑量隨意，嚴重影響藥效療效，甚至嚴重損害生命現象屢屢發生;④專業技術人才缺乏;⑤與FDA要求的差異，包括:我國對中藥Ⅱ類是否進行藥代動力學研究不作硬性要求，不要求毒理性研究，而FDA則要求至少應該有主要化學成分或代表性化學成分的系統暴露研究。對于毒性成分，亦應檢測其對系統暴露的影響。另外，我國對中藥生物利用度未作具體要求，而FDA對于這方面進行了詳細的要求，至少需進行主要化學成分或有效成分的生物等效性研究等;⑥中成藥、中藥材無統一質量、劑量標準，藥效差異大，無藥物不良反應報告等等。

4.2 仔細研讀國際標準GPP指南，并借鑒運用于我國中成藥開發研發領域，彌補中成藥不良反應研究缺失的空白，將有利于中成藥的發展和祖國醫學的傳承。在中成藥研發流通領域，進行GPP研究，以評估作為醫療的藥用價值，獲取或補充藥物上市前所不能得到的有價值的新資料，必將有助于我國的藥政管理，用法律手段保障用藥安全有效，杜絕和避免藥害事件的發生，使藥物效益得到法律保障。

4.3 藥監部門所管理的藥師隊伍，直接面對公眾用藥安全、合理用藥咨詢、臨床藥學服務，全面開展用藥指導，對藥物流行病學的研究日益增強。ISPE的《優良藥物流行病學規范(GPP)指南》讓我們更好地了解國際上通行的藥物流行病學研究的計劃制定、實施步驟和書寫報告、不良反應報告，文件檔案管理等等行為規范應用于中成藥開發研發流通領域。GPP范圍從地理上和感念上變得寬廣，其重點也已經從統計學測量的使用和交流增加到對全部文件的特定條款的清晰說明，將這一領域的研究更量化細化，具有極大的指導意義。

［1］Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices(GPP)ISPE(INTERNATIONAL SOCIETY FOR PHARMACOEPIDEMIOLOGY)Initially issued:1996;Revision 1:August 2004;Revision 2:April 2007［EB/OL］.http://www.pharmacoepi.org/resources/guidelines_08027.cfm

［2］Austin MA，Ordovas JM，Eckfeldt JH，et al.Guidelines of the National Heart，Lung，and Blood Institute Working Group on blood Drawing，Processing，and Storage for Genetic Studies［J］.Am J Epidemiol，1996144:437-441.

［3］ICH(人用藥物注冊技術要求國際協調會議)的優良臨床研究規范(GCP)指南［EB/OL］.http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/013595en.pdf

［4］國際醫學科學組織理事會(CIOMS)的流行病學研究的倫理學審核的國際指南［EB/OL］.http://www.cioms.ch/frame_1991_texts_of_guidelines.htm.

［5］袁 泉.中藥飲片質量狀況堪憂［J］.家庭醫藥，2005，(6):33.