托拉塞米的臨床應(yīng)用與比較探討

胡瑞鉞，田 波，喻建勇

（江西省人民醫(yī)院，江西南昌 330006）

利尿劑目前廣泛用于臨床，在治療心、腦、肝、腎等多種疾病已取得卓越療效。利尿劑分為高效、中效、低效三類，通過(guò)作用于腎臟的不同部位而促進(jìn)電解質(zhì)和水的排泄，消除水腫。筆者就托拉塞米的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及袢利尿劑的比較等方面闡述如下。

1 作用機(jī)制

托拉塞米是屬于高效袢利尿劑，作用于髓袢升支粗段，干擾管腔細(xì)胞膜的Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)動(dòng)體系，抑制Cl-和Na+的重吸收，使管液NaCl的濃度增高，滲透壓增大，腎髓質(zhì)間液的NaCl減少，滲透壓梯度降低，從而干擾尿的濃縮過(guò)程，使尿Na+、Cl-和水的排泄增加，發(fā)揮利尿作用；同時(shí)抑制前列腺素分解酶活性，增加血漿中前列腺素E（PGE2）和前列環(huán)素（PGI2）濃度，競(jìng)爭(zhēng)拮抗血栓素 A2（TXA2）和 TXB2的縮血管作用；此外，托拉塞米還可抑制醛固酮分泌、抑制腎小管細(xì)胞胞漿中醛固酮與受體結(jié)合、降低醛固酮活性，具有保鈉排鉀的作用[1]。

2 托拉塞米與其他袢利尿劑的比較

我國(guó)目前常使用的袢利尿劑包括托拉塞米、呋塞米、布美他尼。

2.1 托拉塞米

托拉塞米從藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)都優(yōu)于其他兩種藥物，它具有抗醛固酮、擴(kuò)張血管和競(jìng)爭(zhēng)性拮抗TXA2的作用，同時(shí)還有利尿作用更強(qiáng)、更持久，生物利用度更高，且對(duì)電解質(zhì)、血糖、血脂代謝均無(wú)明顯影響。托拉塞米起效迅速，靜脈注射10 min起效，達(dá)峰時(shí)間為1～2 h，血漿蛋白結(jié)合率為99%。體內(nèi)作用持久，半衰期為3.8 h，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5～8 h。量效關(guān)系穩(wěn)定，隨著劑量的增大利尿作用增強(qiáng)，但副作用未見(jiàn)明顯增加。本品的利尿強(qiáng)度是呋塞米的2～4倍，利尿抵抗少、耐受性好，抑制醛固酮的活性良好，對(duì)血鉀、血鈣、血脂、血糖的影響較小，不具有耳毒性、腎毒性。本藥通過(guò)肝腎雙通道代謝，80%經(jīng)肝臟代謝，20%以原形經(jīng)腎臟排泄，有效減輕了腎臟負(fù)擔(dān)和藥物蓄積。

2.2 呋塞米

呋塞米口服后30 min生效，1～2 h作用達(dá)高峰，血漿蛋白結(jié)合率為95%。體內(nèi)作用短暫，半衰期為0.5～1 h，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2 h。劑量可控性一般，利尿強(qiáng)度較托拉塞米弱，對(duì)醛固酮的活性無(wú)影響，長(zhǎng)期大劑量使用易產(chǎn)生耐藥性，應(yīng)間歇交替使用。本品長(zhǎng)期應(yīng)用易致電解質(zhì)紊亂 （如低鉀、低鈉、低鈣）、高尿酸血癥、高血糖。具有耳毒性和一定腎毒性。本藥88%以原形從腎臟排泄，12%經(jīng)肝臟代謝。

2.3 布美他尼

布美他尼為呋塞米的代用品，在大劑量呋塞米無(wú)效時(shí)，可用本品。本品起效快，半衰期和作用持續(xù)時(shí)間分別為1～1.5 h、4 h，均比呋塞米作用時(shí)間長(zhǎng)，但比托拉塞米短。本品利尿強(qiáng)度是三者中最強(qiáng)，其利尿效果為呋塞米20～60倍，但引起的不良反應(yīng)均較呋塞米低。本藥劑量可控性較差、對(duì)醛固酮的活性無(wú)影響，但耐受性較好，主要經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)膽汁和糞便排泄。

3 托拉塞米的臨床應(yīng)用

3.1 托拉塞米治療充血性心力衰竭

我國(guó)武漢市某醫(yī)院研究，將50例充血性心力衰竭患者隨機(jī)分為兩組，分別給予托拉塞米組20 mg靜脈注射，每日1次（n=25），呋塞米組給予呋塞米20 mg靜脈注射，每日1次（n=25），兩組均連續(xù)用藥5 d。結(jié)果顯示，兩組治療后24 h尿量均明顯增加，但托拉塞米組每日尿量均在2000 ml以上，治療后兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）；治療后兩組K+和BNP均有下降，但呋塞米組K+下降更多，托拉塞米組BNP 下降更多（P＜0.05或 P＜0.01）。

治療后托拉塞米組的低血鉀不良反應(yīng)較小，因其排鉀作用弱于其他袢利尿劑。一方面，托拉塞米缺乏在近曲小管對(duì)磷和糖類的重吸收活動(dòng)[2]，而鉀的重吸收也在近曲小管，由此推測(cè)排鉀量減少。另一方面，也可能與其抗醛固酮作用有關(guān)，其排鉀作用相對(duì)弱于其排鈉作用，因此尿鈉/鉀增加。BNP是一種由心臟分泌和儲(chǔ)存的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，影響B(tài)NP分泌的關(guān)鍵在于心室負(fù)荷及室壁張力的改變[3]，治療5 d后，兩組BNP均較治療前明顯下降，但托拉塞米組BNP下降較對(duì)照組明顯（P＜0.01），說(shuō)明托拉塞米通過(guò)利尿迅速降低心室負(fù)荷，使室壁張力減低，BNP分泌減少，心功能改善更快。托拉塞米在治療心力衰竭時(shí)，療效肯定，與呋塞米相比，利尿作用強(qiáng)，生物利用高，作用持久，不良反應(yīng)較少，患者耐受性好。托拉塞米主要在肝臟代謝，因此腎臟功能不全者不會(huì)產(chǎn)生蓄積，可長(zhǎng)期使用，靜脈注射時(shí)還能克服利尿劑抵抗，而呋塞米則需要間歇用藥[4]。研究表明，托拉塞米在治療充血性心力衰竭具有突出特點(diǎn)，安全性好、耐受性好、降低死亡率、改善患者生活質(zhì)量，是一個(gè)新的選擇。

3.2 托拉塞米治療急性腦出血

我國(guó)有研究顯示，將66例急性腦出血患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組33例給予呋塞米治療，觀察組33例給予托拉塞米治療，兩組均給予甘露醇及對(duì)癥支持治療。結(jié)果顯示：觀察組治療后腦水腫面積明顯小于對(duì)照組（P＜0.01），電解質(zhì)紊亂發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。腦出血后，體內(nèi)產(chǎn)生的大量自由基可對(duì)腦組織微血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生破壞作用，引起血管通透性增加，加重腦水腫，形成腦組織的再損傷。甘露醇是臨床療效比較肯定和應(yīng)用最為廣泛的滲透性脫水藥，而利尿劑在腦血管意外的患者中一般作為高滲性脫水劑的協(xié)助治療，以減少高滲性脫水劑的用量，尤其是對(duì)于心功能或腎功能不全的患者，利尿可以使循環(huán)血量減少，組織水分逸出，并能使進(jìn)入腦組織的鈉鹽減少，從而減輕腦水腫[5]。呋塞米是強(qiáng)效袢利尿劑，具高效、強(qiáng)大、迅速作用，但長(zhǎng)期大量使用有一定局限性，易產(chǎn)生利尿效果下降、利尿抵抗及水電解質(zhì)、血脂、血糖、血尿酸代謝紊亂等不良反應(yīng)。托拉塞米是一種新型的磺酰脲啶類利尿藥，其利尿強(qiáng)度大、長(zhǎng)效、耐受好、副作用小，是目前臨床廣泛應(yīng)用的利尿劑。通過(guò)上述研究說(shuō)明，托拉塞米治療急性腦出血，可以協(xié)同甘露醇迅速降低顱內(nèi)壓，消除腦水腫，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，療效明顯優(yōu)于呋塞米協(xié)同甘露醇。

3.3 托拉塞米治療糖尿病腎病高度水腫

我國(guó)有研究顯示，將48例糖尿病腎高度水腫患者根據(jù)應(yīng)用利尿劑不同隨機(jī)分為兩組，分別用托拉塞米和呋塞米，觀察1周的利尿效果和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示：托拉塞米組尿量增加顯著高于呋塞米組，體重下降也較呋塞米組明顯，血鉀水平下降低于呋塞米組，血糖水平兩組無(wú)明顯差別。糖尿病腎病水腫患者在大量使用呋塞米后，不僅易引起血鉀的下降，而且易致血糖、血脂紊亂，血糖水平的控制對(duì)糖尿病腎病患者尤為重要，所以要慎重使用。托拉塞米在長(zhǎng)期連續(xù)使用后，對(duì)血鉀、血糖、血脂水平影響甚微，同時(shí)托拉塞米不顯著改變腎小球?yàn)V過(guò)率、腎血漿流量和酸堿平衡，又具有較強(qiáng)利尿性。綜上所述，托拉塞米可作為治療糖尿病腎病水腫的一種安全有效的藥物。

3.4 其他作用

據(jù)多項(xiàng)資料表明，托拉塞米通過(guò)抑制髓袢升支粗段對(duì)氯和鈉的重吸收而發(fā)揮利尿，同時(shí)還抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，雙重利尿作用可阻斷腹水惡性循環(huán)，是治療肝硬化腹水的有效藥物。其消除腹水和水腫較呋塞米作用更加持久，排尿量、排鹽量（Na+、Cl-）和體重減輕均更加明顯，可作為治療肝硬化腹水的長(zhǎng)期用藥。同時(shí)托拉塞米用于治療原發(fā)性高血壓，與噻嗪類藥物療效相當(dāng)且更安全，不會(huì)產(chǎn)生低鎂血癥、低血糖和腎代謝紊亂或高尿酸血癥。

總之，根據(jù)托拉塞米的獨(dú)特作用機(jī)制和高效低毒特點(diǎn)，目前已在臨床廣泛應(yīng)用，在提高治療效果、改善患者生活質(zhì)量、降低住院費(fèi)用方面已取得顯著成績(jī)。

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[5]周旭平,包仕堯.急性卒中后腦水腫[J].國(guó)外醫(yī)學(xué):腦血管疾病分冊(cè),2005,13(1):16-21.