拉米夫定重治療既往YMDD變異慢性乙型肝炎療效觀察

陳尚軍 金生源 陸金鑫 謝秋平

拉米夫定是一種核苷類抗病毒藥物，能快速持續地抑制HBV DNA復制，改善肝臟生化功能和肝組織學病變[1～3]，長期應用拉米夫定可導致耐藥性的發生，但停用拉米夫定后，耐藥病毒株可逐漸恢復為野生病毒株占優勢的可能[4]。我們對既往出現YMDD變異的慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定重治療，取得了與首次應用拉米夫定治療相近的近期療效。現報道如下。

資料與方法

一、臨床資料 自2004年1月至2006年12月在我院門診就診和住院的慢性乙型肝炎患者56例，男43例，女13例，平均年齡41.7±6.3歲。所有病例符合2000年西安會議修訂的診斷標準[5]，HBV DNA 陽性，HBsAg、HBeAg和抗-HBc陽性，2ULN（正常值上限）＜ALT（谷丙轉氨酶）＜10ULN，總膽紅素（TBIL）＜2ULN。排除其他肝炎病毒重疊感染及其它類型的肝臟疾病，如酒精性、自身免疫性肝病等。治療組27例為既往服用拉米夫定抗病毒治療而出現YMDD變異，改用阿德福韋酯治療后HBV DNA轉陰而再次復陽或直接停用拉米夫定1年以上者；對照組29例為未經過任何抗病毒治療者。兩組在年齡、性別、HBV DNA定量及病程等方面差異不顯著（P＞0.05），具有可比性。

二、治療方法 兩組均給予拉米夫定（葛蘭素史克制藥蘇州有限公司）100mg口服，1次/日，觀察96周。

三、觀察項目 采用日立全自動生化儀測定肝腎功能；用熒光定量PCR法檢測HBV DNA，用ELISA法檢測HBV標志物。

四、統計學處理 采用SPSS11.0軟件包進行統計學處理，計數資料采用x2檢驗。

結 果

在療程48周時，兩組患者ALT復常率、HBeAg轉陰率、HBeAb轉陽率和HBV DNA轉陰率差異不顯著（P＞0.05）。在治療96周時，治療組19例（70.4%）出現HBV DNA復陽，而對照組則9例（31.0%）出現HBV DNA復陽，兩組差異有非常顯著性（P＜0.01）。但治療HBV DNA復陽后仍有36.8%（7/19）患者血清HBV DNA水平較低（＜104拷貝/毫升）；治療組和對照組ALT復常率（51.9%和72.4%）無統計學差異（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者血生化學、血清學和病毒學指標（例，%）的比較

討 論

YMDD耐藥變異的出現是拉米夫定長期治療的主要障礙，HBV耐藥發生率為每年18%左右[6]。各種意見[7，8]均建議YMDD變異后加用或改用其他核苷（酸）類抗病毒藥物，但加用或改用的核苷（酸）類藥物仍存在耐藥風險。核苷（酸）類似物作用靶點均為HBV DNA聚合酶/逆轉錄酶，當HBV處于藥物選擇壓力下時可使病毒準種庫帶有耐藥突變的病毒株得以選擇性擴增，或誘發逆轉錄酶基因產生適應性耐藥突變[9]。但停藥后病毒可能又再次恢復為野生型毒株占優勢性感染[10]。我們對既往出現YMDD變異，但停用拉米夫定1年以上的慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定重治療，患者肝功能、血清學和病毒學指標近期均取得與首次應用拉米夫定治療相近的療效（P＞0.05），雖然在拉米夫定重治療96周時，HBV DNA復陽率顯著高于對照組（P＜0.01），但由于拉米夫定耐藥病毒株的復制活力可能低于野生病毒株[4]，多數病人僅有HBV DNA重新轉陽和ALT重新升高，但仍低于治療前水平，對病情的進展是否有延緩作用，值得觀察。

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