糖尿病治療終點指標綜述與復合終點的權重構建

李洪超張銀花劉國恩

糖尿病治療終點指標綜述與復合終點的權重構建

李洪超1張銀花2劉國恩3

一、糖尿病流行病學現狀

糖尿病(diabetes mellitus， DM)是一組以慢性血葡萄糖（簡稱血糖）水平增高為特征的代謝疾病群，其特點是慢性高血糖伴有胰島素分泌不足和（或）作用障礙，導致糖類、脂肪、蛋白質代謝紊亂，造成多器官的慢性損傷、功能障礙或衰竭。糖尿病繼腫瘤、心腦血管疾病之后已成為第三位嚴重的慢性非傳染性疾病，是造成致死、致殘以及醫療費用增長的主要原因之一。

當今，全球人類的健康面臨的糖尿病威脅正日益增加，糖尿病患病率和糖尿病患者的數目正在快速增長。根據國際糖尿病聯盟（IDF）統計，目前全球有糖尿病患者2.33億，而且正以每年新發700萬患者的速度猛漲。按目前速度增長的話，估計到2025年全球將有3.80億人患糖尿病[1]。

亞洲已成為糖尿病患者最多的地區，全球糖尿病患者增長最快的國家是中國、印度等發展中國家。我國80年代初糖尿病患病率僅為1%，2002年為2.6%。目前上海、北京、廣州等大城市的糖尿病患病率已達8%左右，亦即每12個成人中就有一個患糖尿病。我國目前至少有糖尿病患者2600萬，而且還有相近數量的血糖增高但尚未達糖尿病診斷指標的候補者。按IDF的估算，我國每年將新發糖尿病患者101萬，亦即每天新發糖尿病患者2767人，或每小時新發糖尿病患者115人[1]。

1980年我國14省市30萬人的流行病學調查結果顯示，糖尿病患病率為0.67%[2]。1994年我國19省市21萬人的調查顯示，25～64歲年齡段糖尿病的患病率為2.5%（人口標化率為2.1%）[3]。這一數字與同等發展水平國家的數據相近，比1980年增長近3倍[1]。2002年我國又一項糖尿病流行病學調查顯示，在18歲以上人口中，城市糖尿病的患病率為4.5%，農村為1.8%；18～44歲、45～59歲和60歲以上3個年齡組的城市糖尿病患病率分別為1.95%、7.78%和13.13%，而農村相應年齡組分別為0.98%、2.96%和4.41%[4]。

2型糖尿病導致的許多并發癥對患者個人和國民衛生保健都有巨大的影響。2型糖尿病對英國國民衛生保健系統（NHS）產生的直接成本是不可知的，因為大多數直接成本被記錄為心血管疾病或者腎臟疾病產生的成本。但是，由于估計糖尿病的患病率為3.5%～5.0%，而其醫療保健的成本可能是所有人口醫療保健成本的兩倍甚至更多，據此估計糖尿病患者的醫療保健成本約占NHS費用的7%～12%[5]。IDF圖譜指出，在工業化國家中，糖尿病人群的醫療保健成本是所有人口醫療保健成本的兩倍，這暗示了2007年英國的糖尿病衛生保健支出為28億英鎊[6]。因此對糖尿病的綜合治療與管理已經迫在眉睫，各國也相繼制定了糖尿病治療臨床指南（以下簡稱糖尿病指南），主要包括《中國糖尿病防治指南》、美國糖尿病學會（ADA）的《美國糖尿病診療指南》、英國國立臨床規范研究所（NICE）的《2型糖尿病治療指南》、美國內分泌臨床醫師協會（AACE）的《2型糖尿病病人血糖控制共識》、歐洲心臟病學會和歐洲糖尿病研究學會（ESC&EASD）的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》、日本糖尿病學會（JDS）的《糖尿病治療指南》、以及《法國2型糖尿病治療指南》。

根據致病原因的不同，糖尿病一般分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿病等幾種類型。

一般來說，成年人糖尿病中90%以上屬于2型糖尿病，患者通常伴有肥胖癥狀同時缺乏運動[7]。在中國患病人群中，以2型糖尿病為主，2型糖尿病占93.7%，1型糖尿病占5.6%，其它類型糖尿病僅占0.7%[8]。因此，2型糖尿病的防治一直都是糖尿病治療的重點。

但是，各國的糖尿病指南對糖尿病的綜合治療指標及達標標準并不完全統一。本文擬就國際上幾大糖尿病治療指南針對2型糖尿病的綜合治療指標進行對照研究。

二、 各國糖尿病指南中糖尿病的綜合治療指標和達標標準比較

限于目前的醫學水平，糖尿病仍然是一種不可根治的疾病，因此應給與糖尿病患者終身的密切醫療關注。糖尿病治療的近期目標是控制糖尿病癥狀，防止出現急性代謝并發癥，遠期目標是通過良好的代謝控制達到預防慢性并發癥，提高糖尿病患者的生活質量。

糖尿病治療最重要的就是要堅持長期監控血糖水平，而長期控制血糖最重要的評估指標是糖化血紅蛋白（HbA1c），這也是臨床上決定是否要更換治療的重要依據。而低血糖事件是糖尿病治療過程中可能發生的嚴重并發癥，常見于老年、腎功能減退以及伴有嚴重微血管和大血管并發癥的患者，是血糖控制達標過程中應該特別注意的問題。此外，糖尿病通常與血壓升高、血脂紊亂以及血栓形成有關，這些情況統稱為“代謝綜合征”，而且通常與脂肪肝以及腹壁多脂癥（腰圍增加）相關。

因此，糖化血紅蛋白（HbA1c）、血壓、血脂、體重以及低血糖事件的監控是糖尿病綜合治療的主要指標。下面將對各國糖尿病指南中的這些治療指標逐一進行比較。

（一）糖化血紅蛋白（HbA1c）

HbA1c是用來衡量血糖治療有效性非常有用的指標，也是臨床決定是否需要更換治療的重要依據。HbA1c綜合反映了過去6～8周的晝夜血糖情況，相當于紅細胞的生命周期。由于HbA1c反映了過去幾個月的平均血糖水平，而且對糖尿病并發癥有很強的預測作用，因此所有的糖尿病患者都應該進行HbA1c檢測，不僅在糖尿病檢查的初期需要檢測，而且在糖尿病治療的過程中也需要進行HbA1c檢測。

ACCORD（糖尿病患者控制心血管風險行動）和VADT（退伍軍人糖尿病研究）的研究[9，10]已經證實了逐步降低HbA1c水平能夠減少微血管并發癥和大血管并發癥的風險。最近一項包含5個隨機對照試驗（RCT）的Meta分析證實，與7.5%的HbA1c值相比，6.6%的HbA1c值能夠顯著地降低冠心病的發生[11]。

HbA1c檢測的頻率應該根據臨床表現、治療方法以及臨床醫師的判斷來確定。如果患者的血糖水平已經穩定在目標范圍內了，那么就只需要一年檢測兩次，而如果患者的血糖水平不穩定或者持續偏高，那么HbA1c檢測的頻率應該高于每三個月一次。

目前，世界各國糖尿病指南對HbA1c都做出了規定，中國糖尿病防治指南、NICE、JDS和法國2型糖尿病指南都建議把HbA1c＜6.5%的水平作為理想目標；AACE糖尿病指南（2007）和ESC&EASD則認為理想的控制水平為HbA1c≤6.5%；而ADA規定，非妊娠期成年糖尿病患者的理想目標為HbA1c＜7%（匯總見表1）。

其中，AACE糖尿病指南（2007）還強調，如果患者的HbA1c＞9.0%，而且使用多種藥物聯合治療均不能實現HbA1c≤6.5%的理想值，那么HbA1c的控制目標可以提高到7.5%（≤7.5%），以此為目標進行治療。

表1 各國糖尿病指南給定的HbA1c理想目標值

（三）血壓

糖尿病和高血壓是動脈粥樣硬化和心血管疾病的累加風險因素，高血壓增強了這類疾病的風險，伴有高血壓的糖尿病患者出現動脈粥樣硬化和心血管疾病的風險要高于高血壓但非糖尿病患者的風險[7]。2型糖尿病患者出現高血壓是非糖尿病人群中出現高血壓的3倍[12，13]，而1型糖尿病患者也經常出現高血壓癥狀。隨著年齡的增長，肥胖和腎病的出現進一步增加了糖尿病患者中高血壓的發生率，而且升高的血壓會加速糖尿病患者腎病的出現，一旦高血壓和腎病出現就形成了一個惡性循環[14]。因此，對糖尿病患者進行血壓的控制是非常必要的。

除了AACE糖尿病指南（2007）和NICE以外，中國糖尿病防治指南、ESC&EASD、JDS、法國2型糖尿病指南均建議糖尿病患者血壓控制目標是使血壓降到130/80mmHg以下（即收縮壓＜130mmHg，舒張壓＜80mmHg，見表2）。另外，ESC&EASD還建議伴有腎病的糖尿病患者應該把血壓水平控制得更低：血壓降到125/75mmHg以下。強有力的降血壓措施可能在最初會提高血清肌酐酸，但是從長期來看，對改善腎功能有利。

AACE糖尿病指南（2007）對糖尿病患者的血壓沒有進行規定，而NICE推薦糖尿病患者血壓控制的目標為低于140/80mmHg，如果患者已經出現了腎臟、眼科以及腦血管損害，那么血壓控制的目標為低于130/80mmHg。NICE還詳細規定了血壓重復測量的周期：沒有高血壓或者腎病的糖尿病人群應堅持每年測量一次血壓，并提供預防高血壓的生活建議；如果糖尿病患者血壓高于150/90mmHg，那么一個月重復測量血壓一次；如果血壓高于140/80mmHg，那么兩個月重復測量血壓一次；如果血壓高于130/80mmHg，并同時出現了腎臟、眼科以及腦血管損害，那么兩個月重復測量血壓一次；如果患者已經成功地將血壓控制在預設定范圍內，那么就需要每4～6個月檢測一次血壓，同時還要檢查抗高血壓治療可能產生的副作用。

表2 各國糖尿病指南設定的糖尿病患者控制血壓的目標

（三）血脂

2型糖尿病患者中越來越多的人出現血脂異常情況，尤其是高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平偏低和甘油三酯（TG）水平偏高，進而增加心血管疾病的風險。研究表明，患有2型糖尿病但沒有心血管疾病的人群與患有心血管疾病但沒有糖尿病的人群相比具有相同的心血管疾病風險[15]。盡管這一結論招來了一些爭議，但是2型糖尿病人群依然被認為是發生心血管疾病的高風險人群。對血脂考察的指標主要是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯。

世界各國的糖尿病指南對糖尿病患者的血脂水平設定了不同的控制標準，但AACE糖尿病指南（2007）和法國2型糖尿病指南并沒有設定具體的目標值（詳見表3）。

表3 各國糖尿病指南設定的糖尿病患者血脂控制目標

中國糖尿病防治指南規定，2型糖尿病患者每年至少應檢查一次血脂，用調脂藥物治療的患者，需要增加檢測次數。在進行調脂治療時，應把降低LDL-C作為首要目標。不論目前血脂水平如何，所有之前已罹患心血管疾病的糖尿病患者都應該使用他汀類調脂藥物，以使LDL-C降至2.07mmol/L（80mg/dL）以下或較基線狀態降低30%～40%。如果TG濃度超過4.5mmol/L，就必須首先使用降低甘油三酯的治療，以避免發生胰腺炎。

ESC&EASD對是否伴有心血管疾病以及不同性別的糖尿病患者提出了不同的治療目標：未出現心血管疾病的患者LDL-C＜2.5mmol/L（＜97mg/dL），而伴有心血管疾病的糖尿病患者LDL-C≤1.8mmol/L（70mg/dL）；男性HDL-C＞1.0mmol/L（40mg/dL），而女性HDL-C＞1.2mmol/L（46mg/dL）。如果糖尿病患者在使用了他汀類藥物后實現LDL-C的治療目標，但TG＞2mmol/L（177mg/dL），那么就需要加強他汀類藥物的治療。經他汀類藥物治療后，如果LDL-C符合標準但TG＞2.3mmol/L（＞189mg/dL），那么就需要設定二次治療目標：非HDL-C（總膽固醇減去HDL-C）目標值比已實現的LDL-C目標值高0.8mmol/L（31mg/dL）。

NICE指南指出，糖尿病患者的血脂控制并沒有所謂的“安全”水平，也不存在沒有微血管病變風險的水平。一般建議的血脂治療目標為TC＜4.0mmol/L（HDL-C≤1.4mmol/L）， 或 者LDL-C＜2.0mmol/L。一旦開始降血脂治療，就需要每1～3個月檢查一次，穩定后每年檢查一次血脂情況。

ADA也對不同患者設定了不同的血脂治療目標：沒有心血管疾病的2型糖尿病患者LDL-C＜100mg/dL（2.6mmol/L）；而伴隨明顯心血管疾病的2型糖尿病患者LDL-C＜70mg/dL（1.8mmol/ L）。如果使用他汀類最大允許劑量依然無法實現上述目標，那么就需要改變治療目標：LDL-C降低30%～40%，而不用考慮LDL-C的基準水平。同時，本指南對不同性別患者的HDL-C也作出了相關的規定：男性HDL-C＞40mg/dL（1.0mmol/ L），女性HDL-C＞50mg/dL（1.3mmol/L）。但是，以LDL-C為目標的他汀類治療依然是首選方案。血脂障礙風險較低（LDL-C＜100mg/dL，HDL-C＞50mg/dL，且TG＜150mg/dL）的2型糖尿病患者要每兩年檢查一次血脂情況。

JDS建議未出現心血管疾病的糖尿病患者治療目標LDL-C＜120mg/dL（3.1mmol/L），如果糖尿病患者出現了冠心病，則需要調整為LDL-C＜100mg/dL（2.6mmol/L）。本指南沒有對不同性別的患者的HDL-C目標進行區分，均為HDL-C≥1.0。

（四）體重

最早的肥胖標準是通過腹部肥胖即腰圍的增加來衡量的。腹部肥胖是產生代謝綜合征的關鍵性影響：肥胖導致高血壓、血清膽固醇偏高、HDL膽固醇偏低以及高血糖，而且肥胖還與較高的心血管疾病風險有關。因此，體重的控制被列為糖尿病防治的重點。

各國糖尿病指南對體重的要求相對來說比較統一，都認為身體質量指數（BMI）的臨界值為25，建議超重（BMI＞25）的患者應采取措施降低體重，降低5%～10%比較適宜。另外，中國糖尿病防治指南認為女性BMI的目標低于男性，目標值應設定為24；而ESC&EASD還建議采用腰圍指標來衡量，但是這一指標因種族的不同而不同，例如，歐洲標準為男性＜94cm，女性＜80cm；中國標準為男性＜90cm，女性＜80cm。

（五）避免低血糖事件

低血糖是糖尿病治療過程中可能發生的嚴重并發癥，常見于老年、腎功能減退以及有嚴重微血管和大血管并發癥的患者，是血糖控制達標過程中應特別注意的問題。

中國糖尿病防治指南指出，對非糖尿病患者來說，低血糖的標準為血糖值＜2.8mmol/L，而糖尿病患者只要血糖值≤3.9mmol/L（70mg/dL）就屬低血糖范疇，一旦出現低血糖就需要補充葡萄糖或含糖食物。對發生低血糖的糖尿病患者應了解其發生低血糖的原因，調整用藥。建議這類患者經常進行自我血糖監測，以避免低血糖再次發生；并需要對患者實施糖尿病教育，要求其攜帶糖尿病急救卡。

此外，AACE糖尿病指南（2007）和ADA也對避免低血糖事件進行了詳細的描述。ADA建議低血糖（血糖＜70 mg/dl）治療攝入葡萄糖或者碳水化合物。盡管純葡萄糖是治療的首選，但是任何含有葡萄糖的碳水化合物也能提高血糖。出現低血糖但尚有意識的患者給予葡萄糖15～20克的治療，任何含有葡萄糖的碳水化合物都能使用。如果在治療后患者自我監控（SMBG）15分鐘顯示依然持續低血糖，那么就需要重復治療。一旦SMBG血糖恢復正常，患者就需要增加一餐或者小吃以阻止低血糖的再次發生；出現嚴重低血糖的患者應給予高血糖素，使用時應注意使用方法。出現低血糖無意識的患者，或者出現一次或者多次嚴重低血糖偶發事件的患者建議提高其血糖目標以避免再次出現低血糖事件，至少在未來幾周內要扭轉低血糖無意識的情況，并減少偶發事件的風險。

AACE糖尿病指南（2007）雖沒有對低血糖的標準給出確定的臨界值，但是本指南指出，最重要的指導原則就是認識避免低血糖的重要性。隨著年齡的增長、糖尿病病史的延長以及胰島素治療時間的延長，低血糖的風險會增加，同時嚴重并發癥的存在以及低血糖無意識的出現，也會增加低血糖的風險。胰島素和磺酰脲類藥物是導致低血糖的最常見藥物。對一些患者來說，低血糖風險可以使患者謹慎選擇用藥，并重新評估治療目標。這些患者包括糖尿病病史超過15年并伴有惡性大血管病變、低血糖無意識、生命預期有限，以及存在其他嚴重并發癥的人群。

由于糖化血紅蛋白（HbA1c）、血壓、血脂、體重以及低血糖事件嚴重影響著糖尿病患者的治療，因此我們將各國糖尿病指南中的相關指標部分進行匯總比較，見表4。

三、糖尿病治療的成本-復合終點指數構建

（一）構建成本-復合終點指數的目的

糖化血紅蛋白（HbA1c）、血壓、血脂、體重以及低血糖事件是目前評價糖尿病治療方案的主要臨床產出指標，這些指標的變化對疾病的治療具有重要意義。然而，當采用這5個主要終點（primary endpoint）評價干預方案時，卻碰到以下困難。

（1）在一項研究中，當分別采用這5個臨床產出指標進行多重比較（multiple comparison）時，所要求樣本量增大。對同一數據集進行n次多重比較，犯第一類錯誤的概率將增大為1-（1-α）n，若要繼續保持犯第一類錯誤的概率α，則需要進行Bonferroni校正，即每一次統計學檢驗顯著性水平需要降低α/n。由于每一次檢驗的顯著性水平的降低，對數據集中樣本量的要求也將增大。

（2）當進行兩個干預方案比較時，這5個臨床產出指標在兩方案之間的優劣排序可能不一致。當對A和B兩干預方案進行比較時，若5個臨床產出指標均顯示A方案優于B方案，則可以得出A方案總體上優于B方案的結論。但是，如果這5個臨床產出指標中，一部分指標顯示A方案優于B方案，而剩下的指標顯示B方案優于A方案，此時就很難得出一致的意見來判斷孰優孰劣。因為，這5個臨床產出指標對于病人健康的重要性程度是不同的，而且每個指標比較時A方案和B方案之間優劣差異的大小也是不一致的。

表4 各國糖尿病指南的各項治療指標匯總

（3）這5個臨床產出指標均為中間終點（intermediate endpoint），與病人最終健康產出之間的關系存在不確定性。從經濟學角度來看，屬于中間終點的這些臨床產出指標是病人健康最終終點（final endpoints）的重要影響因素，而最終終點是病人效用函數中的重要變量。盡管最終終點（如病人生存時間、生存質量等）對病人效用的影響是比較直觀和確定的，但是中間終點對最終終點影響的量化關系目前并不確定。

基于以上幾點困難，我們試圖構建一個能夠綜合反映以上5個臨床產出指標的復合終點（composite endpoint），即根據各臨床產出指標對患者的重要程度能同時反映干預方案對病人產生各種影響的綜合指標，運用不同方法來構建成本-復合終點指數，對綜合指標與成本進行全面評價。

疾病治療的復合終點的研究目前仍然是一個很具挑戰性的新領域，存在的爭議也很多[16]。因此，我們試圖設計多種構建方法，并對其進行比較和選擇。

（二）構建成本-復合終點指數的方法

1．層次分析法

層次分析法（Analytic Hierarchy Process）是一種系統分析方法，即對評價總目標進行分解，以分解后的下層指標為衡量目標達到程度的評價指標，然后依據這些指標給予綜合評分該方法的基本步驟如下。

（1）對評價總目標進行分解

在糖尿病治療中，我們試圖構建能反映干預方案給病人帶來各種影響的“效價指數”即評價總目標。該總目標可以分解為糖化血紅蛋白（HbA1c）、血壓、血脂、體重和低血糖事件5個下層指標。

（2）設定權重系數

前述5個下層指標對于病人的重要性程度是不同的，需要給予不同的權重。從福利經濟學角度出發，這種權重的賦予應當基于病人偏好的表述，這樣才更符合病人福利最大化的要求。但是，由于疾病治療過程存在著很高的專業性和不確定性，病人由于信息不充分而往往難以作出最優判斷。因此，建議采用臨床專家組的意見來給各指標賦予權重。要求專家組在考慮5個臨床產出指標對病人短期和長期的影響、風險事件處理難度等方面的基礎上，對5個指標進行相對重要性的評分，評分標準見表5。

根據上表在5個臨床產出指標之間的相對重要程度評分，構建各目標成對比較判斷優選矩陣（見表6）。

表5 5個指標相對重要程度評分標準

表6 5個指標成對比較判斷優選矩陣

根據矩陣的數據計算每一個指標的初始權重系數為：

計算每一個指標的歸一化權重系數為：

（3）對各指標進行標準化處理

可以采用兩種方法進行各指標的標準化處理：專家意見法和無量綱化轉換法。

專家意見法。由臨床專家組對每一個臨床產出指標的不同取值范圍進行百分制定義。例如，病人HbA1c≤6.5%，設定為100分。

無量綱化轉換法。根據各組病人治療后的各指標均值與治療前均值差異，采用標準差標準化進行無量綱化轉換。

i=1，2…，5，表示5個指標；j=1，2…，K，表示K個治療方案。（4）計算不同干預方案中病人的復合終點

不同干預方案中病人的復合終點依下式計算：

其中EI為復合終點，Wi為權重系數，Zij為每個指標的標準化得分。

（5）構建成本-復合終點指數

成本-復合終點指數按下面的公式計算：價方案與最優方案和最劣方案的歐幾里得距離（Euclidean distance），從而得出每一個方案與最優方案的接近程度，從而選優。其基本步驟如下。

（1）構建原始數據表

假設評價中有n組接受不同干預方案的病人和6個評價指標（包括上述5個臨床指標和成本），其原始數據如表7所示。

如果成本-復合終點指數小于100，則表示達到相等的復合終點價值條件下，A藥治療方案花費的成本低于B藥。

2.TOPSIS法

TOPSIS法是對有限方案多目標決策分析進行綜合排序的分析方法。其基本思想是：對多目標評分進行歸一化處理，找出有限方案中的最優方案和最劣方案構成一個空間；計算每一個待評

表7 原始數據表

（2）對原始數據進行趨同化處理

在以上6個指標中，多數情況下HbA1c、血壓、血脂、BMI、低血糖事件發生次數和成本越少越好，因此不需要進行趨同化處理。

（3）標準化轉換

對原始數據表中的數據根據每一指標進行標準化轉換：

（4）選擇最優和最劣方案

根據標準化轉換后的矩陣，從每一個變量取值中選擇最大值和最小值，得到最優值向量和最劣值向量，即為最優方案和最劣方案：

（5）分別計算各干預方案與最優方案和最劣方案的歐幾里得距離

計算干預方案與最優方案的歐幾里得距離：

計算干預方案與最劣方案的歐幾里得距離：

（6）評價各干預方案與最優方案的相對接近程度

根據下式計算干預方案與最優方案的相對接近程度：

其中Ci在0到1之間取值：Ci越接近1，表示越接近最優方案；越接近0，表示越接近最劣方案。

3．健康效用回歸

成本-復合終點指數的另一個構建思路是：假設在短期內對于糖尿病這類慢性病治療的最主要目的在于提高病人帶病生存的質量，而前述5個臨床產出指標均是影響病人生存質量的重要因素。其基本步驟如下。

（1）測量病人生存質量權重

采用公認的病人生存質量測量工具（如EQ-5D）進行生存質量權重評價，同時記錄病人的上述5項臨床指標的情況。對同一批病人進行定期測量，并跟蹤隨訪一定時間，構建病人健康狀況和治療成本的面板數據（panel data）。

（2）建立多元回歸模型

采用多元回歸的方法，建立5個臨床產出指標對病人生存質量權重影響的多元回歸模型。

（3）采用QALYs指標評價各干預方案

記錄采用各方案治療的病人在治療前后的5個臨床指標的值，根據前面建立的多元回歸模型測算病人生存質量權重的變化。從其他途徑獲得采用不同干預方案情況下病人生存時間的變化，計算每個干預措施給病人帶來的QALY值與治療成本，進行選優。

（三）構建方法的比較與選擇

在上述三種方法的設計中，各有不同的特點。

1．層次分析法

該方法的優點是首先，考慮了各臨床指標的重要性，這種重要性通過臨床專家組給出的相對重要性程度的賦值來表示。其次，由于臨床專家通常具有豐富的經驗，在其建議中不僅包含了這些指標對病人短期健康風險的影響，同時也包含了對病人長期健康風險的影響。最后，采用該方法可以得到量化的復合終點，便于處理。

該方法的缺點是各臨床指標重要性來源于醫學專家的技術觀點，而不是來源于病人的偏好，這與經濟學理論之間存在一定的偏離。

2．TOPSIS法

該方法的優點：首先，方法簡單，易于操作；其次，避免受人為主觀因素的影響，保證結果的客觀性。

該方法的缺點是：首先，僅僅從數量關系上綜合考慮各個指標與最優目標和最次目標之間的幾何距離，這種距離的計算并沒有考慮各指標之間臨床意義的差異，對于最終結果的臨床意義解釋較為困難。這與O’Brien（1984）[17]提出的秩和法（Rank-Sum method）的問題類似。其次，該方法沒有體現這些臨床指標對病人最終健康的影響，也不能體現對病人長期健康風險的影響。最后，該方法也沒有體現病人對各臨床指標的偏好。

3．健康效用回歸法

該方法的優點是：首先，測量了病人對所處健康狀態的偏好，間接考慮了各臨床指標之間的權重差異，也間接考慮了這些中間效果指標對最終健康的影響。其次，該方法與經濟學理論相一致，這一點與Follmann D（1992）[18]等采用的效用排序法（Utility Ranking Methods）相似（但效用排序法只能得到半量化結果，不便于進行經濟學評價）。

其缺點是：首先，方法相對比較復雜，工作量較大。其次，由于缺乏專業技能和信息，病人往往只能感受到當前的健康狀況，而難以判斷臨床指標對長期健康風險的影響，因此也難以準確表達其偏好。

通過以上比較可以發現三種方法各有優缺點，相比之下層次分析法可能更值得推薦。

四、開展診療指標權重研究對糖尿病治療藥物選擇的意義

對糖尿病治療的各診療指標進行復合終點（composite endpoints）的研究，對于糖尿病治療藥物的評價與選擇具有以下重要意義。

（1）減少樣本量的要求。由于構建了綜合比較的方法，不需要采用單個主要終點進行多重比較，因此降低了對樣本量的需求。

（2）能得到明確的綜合效果（net effect）。假如構建的綜合比較方法是合理有效的，那么在以后的臨床評價中，就能夠基于這一套方法得到一個明確的結果，提高了臨床評價的效率。例如，有臨床資料[19]顯示，作為新一代降血糖藥物，人胰高糖素樣多肽-1（利拉魯肽）同時具有優異的降糖效果和極低的低血糖風險，并能夠降低體重，改善β細胞功能，降低血壓和血脂，顯示出延緩糖尿病進展及減少糖尿病心血管并發癥發生的潛力。這種集多種效果于一身的特點是現有治療藥物所不具備的。僅僅應用某單一指標進行評價難以體現利拉魯肽的治療價值，對HbA1c、血壓、血脂、體重與低血糖事件等治療終點運用權重構建復合終點，與其他糖尿病治療藥物進行成本-復合終點指數比較，對利拉魯肽進行綜合性評價，有利于提高糖尿病臨床合理用藥水平。

（3）減少了由于競爭風險（competing risk）帶來的偏倚。當某個治療方案給病人帶來的兩種影響之間具有相互“競爭”的關系時，只用其中一個指標來判斷治療方案的產出往往會存在偏倚。例如，某治療方案給病人帶來的影響是增加了病人死亡的風險，但是對非致死性急性心肌梗塞（AMI）的風險沒有影響。則由于在隨訪終點之前已有部分病人死亡，最終計算得到的非致死性AMI發生率反而降低了，這就是死亡和非致死性AMI之間的競爭風險[20]。

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1李洪超，中國藥科大學國際醫藥商學院，南京 210009；北京大學中國醫藥經濟研究中心

2張銀花，中國藥科大學國際醫藥商學院，南京 210009

3劉國恩，北京大學中國醫藥經濟研究中心，北京 100871