清燥救肺煎劑對(duì)放射性肺損傷的干預(yù)作用及對(duì)TGF-β1、IL-1的影響研究Δ

夏德洪，奚 蕾，沈偉生，周劍波，侯昕珩，王 珂

（東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院，江陰市 214400）

放射性肺組織損傷包括放射性肺炎和放射性肺纖維化，是局部中、晚期胸部腫瘤患者在放射治療中最常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，影響患者的生存質(zhì)量，嚴(yán)重者常使放射治療中斷。在放射性肺損傷的發(fā)病機(jī)制中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、白介素-1（IL-1）起著關(guān)鍵性作用[1，2]。因此，如何抑制TGF-β1和IL-1的表達(dá)成為預(yù)防和治療放射性肺損傷研究中的重要問題之一。本研究對(duì)局部中、晚期胸部腫瘤放射治療患者在放射治療開始時(shí)同時(shí)給予清燥救肺煎劑連續(xù)治療6個(gè)月，觀察其對(duì)放射性肺損傷的干預(yù)作用及其對(duì)TGF-β1、IL-1表達(dá)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 病例的選擇與排除

選擇2007年4月～2008年7月經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的局部中晚期胸部腫瘤（乳腺癌、胸腺癌、肺癌、食管癌等）需要進(jìn)行放射治療并簽訂知情同意書、愿意合作患者81例。按患者入院順序隨機(jī)分成放射治療加清燥救肺煎劑（治療）組43例：其中有6例沒有完成試驗(yàn)，失訪7例，30例完成試驗(yàn)納入統(tǒng)計(jì)；30例中，男性14例，女性16例，年齡40～69歲，平均年齡（50±11）歲，放射治療前有化療史12例。單純放射治療（對(duì)照）組38例：其中有5例沒有完成試驗(yàn)，失訪3例，30例完成試驗(yàn)納入統(tǒng)計(jì)；30例中，男性12例，女性18例，年齡41～70歲，平均年齡（50±10）歲，放射治療前有化療史10例。化療采用肺毒性較小的方案，2組相同腫瘤患者采用化療方案完全相同無差異；2組患者在性別、年齡、病情等方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；放射治療前患者CO彌散量（DLCO）測(cè)定治療組為95.8%±21.9%，對(duì)照組為98.4%±20.3%，測(cè)定結(jié)果以實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值百分比表示，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本試驗(yàn)經(jīng)過本醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會(huì)批準(zhǔn)。

患者排除既往有矽肺、間質(zhì)性肺炎、慢性支氣管炎、肺氣腫及心臟病史；腦部、腹部CT和全身骨掃描有轉(zhuǎn)移者和預(yù)計(jì)生存期＜6個(gè)月的患者不予入選；放射治療后需要進(jìn)行化療的患者不予入選。

1.2 放射治療方案

肺的照射體積V20均在＜30%的情況下，腫瘤體積不包括在肺的總體積內(nèi)。35例肺癌中13例常規(guī)放射治療，中位總劑量60 Gy，平均30～75 Gy；15例先常規(guī)放射治療后行適形放射治療，中位總劑量74 Gy，平均65～75 Gy；7例全程適形放射治療，中位總劑量74 Gy，平均45～75 Gy。12例乳腺癌常規(guī)放射治療，中位總劑量48 Gy，平均45～50 Gy。9例食管癌常規(guī)放射治療，總劑量65 Gy。4例胸腺癌常規(guī)放射治療，總劑量60 Gy。2組患者放射治療方案、總劑量及分次劑量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.3 給藥方法

治療組：服用清燥救肺煎劑（桑葉9 g，石膏（煅）8 g，甘草、胡麻仁、阿膠、制枇杷葉各3 g，人參、杏仁各2 g，麥冬4 g），每日1劑，由本院中藥房煎藥室統(tǒng)一制備（每袋200 mL），每日服2次，從放射治療第1天開始給藥，連續(xù)6個(gè)月。對(duì)照組：?jiǎn)渭兎暖煵唤o藥。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 放射性肺損傷的評(píng)價(jià)：急性放射性肺損傷根據(jù)北美放射腫瘤協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]分0～5級(jí)（第5級(jí)為死亡），臨床癥狀≥2級(jí)者為觀察指標(biāo)，從放射治療開始第15天起，密切觀察臨床癥狀如咳嗽、活動(dòng)后胸悶氣短；如伴有感染，可出現(xiàn)發(fā)熱。放射性肺損傷的診斷以臨床癥狀和影像學(xué)檢查為依據(jù)：在放射野或周圍彌散模糊的片狀影、不透明的毛玻璃樣改變或?qū)嵶冋撸∽兎秶胤派湟靶凶呋虺龇派湟埃瑸榉派湫苑螕p傷改變。

1.4.2 肺彌散功能檢測(cè)：放射治療前和治療開始后5、10個(gè)月各檢查1次。測(cè)定儀器為SM6200肺功能檢測(cè)儀（美國(guó)拜登儀器公司），測(cè)定DLCO，結(jié)果以實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值百分比表示。

1.4.3 血漿TGF-β1、IL-1檢測(cè)：在放射治療前和治療結(jié)束時(shí)，分別測(cè)定血漿TGF-β1、IL-1含量。TGF-β1采用美國(guó)Adlitteram Diagnostic Laboratories公司生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行測(cè)定；IL-1采用法國(guó)Diaclone公司生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行測(cè)定；均采用ELISA法，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行，質(zhì)量控制和定標(biāo)結(jié)果均在要求范圍內(nèi)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。均數(shù)間比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間百分率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 放射治療前后血漿TGF-β1含量變化

放射治療后對(duì)照組血漿TGF-β1明顯升高，與治療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7.30，P＜0.001）。2組放射治療前、后血漿TGF-β1含量變比較見表1。

表1 2組放射治療前后血漿TGF-β1含量變化比較（ng·L-1）Tab 1 Comparison of the level of TGF-β1of two groups before and after radiotherapy（ng·mL-1）

2.2 放射治療前后血漿IL-1含量變化

放射治療后對(duì)照組血漿IL-1明顯升高，與治療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7.30，P＜0.001）。2組放射治療前、后血漿IL-1含量變化比較見表2。

2.3 放射治療前后肺彌散功能變化

以放射治療開始后5、10個(gè)月肺彌散功能測(cè)定值與放射治療前的肺彌散功能測(cè)定值比較，分為下降＜10%、下降10%～25%、下降＞25%3種情況。治療組在放射治療后5、10個(gè)月的肺彌散功能測(cè)定值明顯下降（＞25%），與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.78、3.76，P＜0.05）。2組放射治療前、后肺功能變化比較見表3。

表2 2組放射治療前后血漿IL-1含量變化比較（pg·mL-1）Tab 2 Comparison of the level of IL-1 of two groups before and after radiotherapy（pg·mL-1）

表3 2組放射治療前后肺功能變化比較（%）Tab 3 Comparison of lung function of two groups before and after radiotherapy（%）

2.4 放射治療后放射性肺損傷發(fā)病情況

從放射治療第15天開始進(jìn)行對(duì)比研究，3個(gè)月后的放射性肺炎、5和10個(gè)月后的肺纖維化情況在治療組均有明顯改善；治療3個(gè)月后，放射性肺炎的發(fā)生率治療組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.802，P＜0.05）；治療5和10個(gè)月后，放射性肺纖維化的發(fā)生率治療組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.231、3.842，P＜0.05）。放射性肺炎及肺纖維化的發(fā)病情況分別見表4、表5。

表4 放射性肺炎的發(fā)病情況（%）Tab 4 Onset situation of radiation-induced pneumonia（%）

表5 肺纖維化的發(fā)病情況（%）Tab 5 Onset situation of pulmonary fibrosis（%）

2.5 藥品不良反應(yīng)

治療組患者在治療過程中未出現(xiàn)明顯心、肝、腎損害等不良反應(yīng)。

3 討論

清燥救肺煎劑為清代醫(yī)家喻昌所制，方中重用桑葉質(zhì)輕性寒，走肺絡(luò)而宣肺氣，以清透肺中燥熱之邪，體現(xiàn)了治“上焦如羽，非輕不舉”的學(xué)術(shù)思想；由于桑葉入肺、肝二經(jīng)，古人稱之為“肺家肝藥”，兼有清肝熱的作用，能夠防止在肺的氣陰兩虛時(shí)遭到肝木的反侮，是為君藥。再用石膏之辛寒，涼而能散，有透表解肌之力，以清瀉肺熱；麥門冬甘寒以潤(rùn)肺養(yǎng)陰，共為臣藥。《難經(jīng)》說“損其肺者益其氣”，故用人參益氣生津，甘草補(bǔ)益脾胃，有培土生金復(fù)津液之妙；阿膠、胡麻仁養(yǎng)陰潤(rùn)肺，使肺得滋潤(rùn)，方能清肅下降，另外潤(rùn)通大腸，則肺金之燥亦可緩解，二藥為伍，甘寒濡養(yǎng)力強(qiáng)，則肺之燥者得以清潤(rùn)，諸癥自除；杏仁、枇杷葉清肺氣、降肺火。以上6味均為佐藥。

清燥救肺煎劑既具有扶正作用，又具有祛邪作用，是標(biāo)本兼治的良方。有研究認(rèn)為，養(yǎng)陰清熱類中藥內(nèi)服，能通過提高正常組織放射受損閾來降低組織受損程度[4]；另外可提高過氧化氫酶水平，對(duì)消除氧自由基、減少細(xì)胞損傷有一定作用[5]。現(xiàn)代藥理研究表明，由人參和麥冬提取的注射液能提高放療中鼻咽癌患者的免疫功能；桑葉具有一定的抑菌作用，并對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎活性；杏仁則可降低呼吸道阻力及多形核白細(xì)胞比數(shù)；而具有清熱作用的石膏可加強(qiáng)殺傷微生物和提高機(jī)體防御的能力，有助于控制高熱感染。清燥救肺煎劑的組成藥物具有以上藥理作用，是其治療放射性肺損害的主要機(jī)制。

本研究結(jié)果表明，在放射治療期間給予清燥救肺煎劑治療的患者，放射治療結(jié)束時(shí)血漿TGF-β1、IL-1的含量無明顯升高，而對(duì)照組血漿TGF-β1、IL-1的含量明顯升高。肺彌散功能測(cè)定值是放射治療后肺功能改變最為突出的參數(shù)，可作為放射性肺損傷的預(yù)后指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，DLCO明顯下降者（下降＞25%）治療組明顯低于對(duì)照組，說明清燥救肺煎劑能降低放射治療后肺彌散功能的惡化程度。而對(duì)治療組和對(duì)照組放射性肺炎和肺纖維化發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)表明，清燥救肺煎劑能明顯降低放射性肺炎和肺纖維化發(fā)生。

綜上說明，清燥救肺煎劑不僅對(duì)早期放射性肺炎而且對(duì)晚期肺纖維化均有保護(hù)作用，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)心、肝、腎功能未見損害，在臨床上用于干預(yù)放射性肺損傷有較好前景。

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