美國(guó)倫理審查介紹

劉為民， 訾明杰， 劉保延， 何麗云*， 于思源， 文天才， 雒 琳， 白文靜， 李洪皎

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700;2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸所，北京 100700;3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700）

臨床研究的目的是產(chǎn)生有關(guān)人類健康和疾病的知識(shí)。倫理學(xué)的基本原則是尊重人、行善、分配公平。臨床研究中的倫理學(xué)要求是將受試者風(fēng)險(xiǎn)的可能性減到最小，在產(chǎn)生知識(shí)時(shí)，保證尊重受試者的權(quán)利和福利。為加強(qiáng)藥物臨床研究的監(jiān)督管理、保護(hù)藥物臨床研究受試者的合法權(quán)益，充分發(fā)揮倫理委員會(huì)在藥物臨床研究倫理審查中的作用，世界各國(guó)都加強(qiáng)了臨床研究倫理審查，美國(guó)作為國(guó)際藥品注冊(cè)協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）的主要成員國(guó)，對(duì)倫理學(xué)極為重視。本文主要以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院為代表，介紹了美國(guó)的倫理學(xué)情況。

1 美國(guó)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)

在美國(guó)，由一組不同的個(gè)人對(duì)涉及人類受試者的研究活動(dòng)進(jìn)行預(yù)期的審查，這些個(gè)人不參與研究，他們最有可能保護(hù)人類受試者，從而促進(jìn)研究在倫理上的可靠性。通常這種審查由名叫機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（IRB）的機(jī)構(gòu)執(zhí)行，IRB的主要作用是保護(hù)受試者權(quán)利和保護(hù)受試者福利。

1.1 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）是美國(guó)聯(lián)邦政府推進(jìn)生物醫(yī)學(xué)和行為科學(xué)知識(shí)的主要機(jī)構(gòu)，在將實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)快速應(yīng)用于臨床研究設(shè)計(jì)與實(shí)施方面，它具有悠久而杰出的歷史。NIH由美國(guó)納稅人資助，它在研究活動(dòng)的科學(xué)價(jià)值和倫理的完整性方面負(fù)有責(zé)任，其中包括有關(guān)人類受試者的部分。NIH期望院內(nèi)研究計(jì)劃（IRP）的研究者承諾進(jìn)行高質(zhì)量的研究，促進(jìn)研究受試者的權(quán)利和福利。IRP由在NIH的Bethesda校區(qū)和其他在馬里蘭、蒙大拿、北卡羅來(lái)納、亞利桑那的中心工作的研究者組成。

2007年1月，NIH有12個(gè)IRB，由180名成員組成，他們來(lái)自科學(xué)、倫理和其他非科學(xué)領(lǐng)域，這樣的多樣化促成了以全面的方法來(lái)保護(hù)參與到NIH IRP研究的受試者的權(quán)利和福利。這些IRB監(jiān)管大約1300個(gè)在臨床中心進(jìn)行的有效的方案，大約200個(gè)方案需要合作研究，其中人類受試者來(lái)自美國(guó)非NIH中心和世界的許多中心。當(dāng)審查研究方案時(shí)，不論委員們的職業(yè)背景，或者他們?yōu)槟囊粋€(gè)NIH IRB服務(wù)，IRB的成員負(fù)責(zé)保證符合審查的最低要求 ，并保證這些要求正確的記錄在IRB的紀(jì)要中。機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)有如下權(quán)威:批準(zhǔn);有限制的批準(zhǔn);有限制的延期;擱置;否決。

一個(gè)研究機(jī)構(gòu)有如此眾多的IRB是不常見(jiàn)的。IRB數(shù)量多反映了NIH IRP的歷史和組織結(jié)構(gòu)，不同的NIH研究機(jī)構(gòu)在他們進(jìn)行和管理這些研究中有高度的自由。NIH多IRB系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)包括:它允許在研究機(jī)構(gòu)的科研活動(dòng)中有專業(yè)知識(shí)和倫理經(jīng)驗(yàn)的IRB成員，如，在人類基因組學(xué)、倫理和法律方面有經(jīng)驗(yàn)的專家對(duì)審查基因研究的IRB是很重要的。另外一個(gè)方面，審查采用試驗(yàn)藥物的癌癥臨床試驗(yàn)的IRB最好有癌癥方面的科學(xué)、倫理、統(tǒng)計(jì)和護(hù)理知識(shí)的成員參加。每個(gè)IRB工作負(fù)擔(dān)更輕，允許有更多的時(shí)間對(duì)研究方案進(jìn)行徹底的、深思熟慮的審查。在許多其他研究機(jī)構(gòu)，IRB的工作量更多，例如，1996年，一個(gè)大學(xué)的IRB主席報(bào)告，在每月的例會(huì)中他們審查了40到80個(gè)方案，相比較而言，多數(shù)NIH IRB每次會(huì)議審查不超過(guò)5個(gè)新方案。NIH多IRB系統(tǒng)也有缺點(diǎn)，盡管每個(gè)NIH IRB由NIH MPA的政策和程序以及一些臨床中心的政策管理，如何貫徹這些政策各個(gè)IRB還是各有不同。在IRB應(yīng)用政策時(shí)需要某種程度的靈活性，確保對(duì)特定的研究人群和環(huán)境是最適宜的。

所有新IRB委員的最低NIH教育要求包括:完成NIH以計(jì)算機(jī)為基礎(chǔ)的保護(hù)人類研究受試者的訓(xùn)練課程（CBT），完成這個(gè)針對(duì)IRB成員的CBT課程，與OHSR工作人員一對(duì)一的新學(xué)員見(jiàn)面會(huì)。

健康和人類事務(wù)部人類受試者保護(hù)辦公室有責(zé)任為機(jī)構(gòu)官員同意遵守美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第45章第46部分的機(jī)構(gòu)頒布聯(lián)邦廣泛保證書(shū)，人類受試者保護(hù)辦公室強(qiáng)制保證遵守。

NIH依靠許多IRB委員的知識(shí)和判斷使得系統(tǒng)工作更有效率。NIH十分推崇IRB的重要工作，NIH的IRB對(duì)于人類受試者保護(hù)的整個(gè)系統(tǒng)非常重要。NIH IRP確立了一套系體系來(lái)幫助IRP的研究者在進(jìn)行或者合作進(jìn)行涉及人類的研究時(shí)理解和履行他們的責(zé)任。IRB是這一系統(tǒng)的重要組成部分。人類研究保護(hù)項(xiàng)目（HRPP）整合了貝爾蒙特報(bào)告的基本倫理學(xué)原理，并與聯(lián)邦管理法規(guī)第45章第46部分有關(guān)人類受試者保護(hù)的要求一致。NIH HRPP為包括人類受試者的研究提供政策和步驟，負(fù)有監(jiān)督人類受試者研究的NIH官員、院內(nèi)研究者和其他NIH雇員，在NIH或其他地方開(kāi)展、支持或合作進(jìn)行有關(guān)人類受試者的研究;監(jiān)督 NIH的IRB，NIH人類受試者研究辦公室（OHSR）的責(zé)任。

NIH HRPP由NIH主任辦公室，院內(nèi)研究主任（DDIR）負(fù)責(zé)，其他承擔(dān)這一責(zé)任的NIH研究機(jī)構(gòu)和研究中心官員包括:臨床中心主任、臨床和科研主任、實(shí)驗(yàn)室、部門和科室負(fù)責(zé)人、研究者、其他研究人員。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院主要負(fù)責(zé)人為Michael Gottesman博士，系院內(nèi)研究主任，是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院聯(lián)邦廣泛保證書(shū)的簽名人。Charlotte Holden為人類受試者研究辦公室執(zhí)行主任，制定美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的政策，聯(lián)系人類研究保護(hù)辦公室與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的11個(gè)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)。

1.2 美國(guó)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)要求

機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)要求至少5名委員，委員具有不同人種、性別、專家經(jīng)驗(yàn)、文化背景，對(duì)特定問(wèn)題如社會(huì)態(tài)度的敏感性不同，代表易受傷害的受試者，由科學(xué)專家和非科學(xué)專家組成，至少一名成員不隸屬于機(jī)構(gòu)。機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)委員不能審查對(duì)他或她有利害沖突的研究，進(jìn)行專家咨詢，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院還要求成員包括統(tǒng)計(jì)學(xué)家，臨床中心指定生物倫理學(xué)家。

機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)考慮和決定時(shí)運(yùn)用聯(lián)邦法規(guī)和貝爾蒙報(bào)告中的倫理學(xué)準(zhǔn)則要求的標(biāo)準(zhǔn)，批準(zhǔn)研究。委員要定期參加機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)會(huì)議，當(dāng)不能出席時(shí)通告時(shí)間盡量長(zhǎng)。要準(zhǔn)備好討論會(huì)議議程項(xiàng)目，為準(zhǔn)確起見(jiàn)復(fù)習(xí)以前會(huì)議的紀(jì)要。維護(hù)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)討論、表決的機(jī)密性和方案中有所有權(quán)的信息的機(jī)密性。參加需要的訓(xùn)練，繼續(xù)教育。至少參加每年會(huì)議的75%。

倫理學(xué)審查的七個(gè)要求是:社會(huì)價(jià)值;科學(xué)合理性;公平選擇受試者;有利的風(fēng)險(xiǎn)-收益比;獨(dú)立審查;知情同意;尊重人類受試者。

2 美國(guó)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)遵循的法規(guī)

在美國(guó)，采用的倫理學(xué)的保護(hù)政策有:紐倫堡法典（1949）、赫爾辛基宣言（1964，75，83，89，96，2000，2004）、第一項(xiàng)人類受試者保護(hù)政策，NIH臨床中心（1953）、保護(hù)人類受試者的衛(wèi)生與人類事務(wù)部聯(lián)邦法規(guī)，美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第45章第46部分 （1974）、貝爾蒙特報(bào)告（1979）美國(guó)食品及藥物管理局聯(lián)邦法規(guī)第21章第 50，54，56，312，314部分（1981，1999）、美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第45章第46部分，其中定稿的A到C部分、國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)/世界衛(wèi)生組織關(guān)于人類受試者的生物醫(yī)學(xué)研究的國(guó)際倫理學(xué)指南、國(guó)際藥品注冊(cè)協(xié)調(diào)會(huì)議/藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范-（1996）。

參加研究相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)參考人類研究保護(hù)辦公室指導(dǎo)原則，研究用新藥/器械的制成品有關(guān)參考FDA指導(dǎo)原則。美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)A節(jié)“一般規(guī)定”被14個(gè)政府機(jī)構(gòu)采用，B節(jié)為“關(guān)于胎兒、孕婦、和體外授精的人的額外保護(hù)”，C節(jié)為關(guān)于罪犯的額外保護(hù)，D節(jié)為兒童的額外保護(hù)。美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21章第50，56，312部分，管理研究新藥和器械的FDA法規(guī)，包括對(duì)于機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的特殊規(guī)定。第50部分為知情同意，第56部分為機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)，第312部分為研究用新藥，第812部分為器械。同時(shí)參考的國(guó)際法規(guī)有赫爾辛基宣言，世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（2000），國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織與世界衛(wèi)生組織協(xié)作會(huì)議（2002），國(guó)際藥品注冊(cè)協(xié)調(diào)會(huì)議關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則（2000，2004），國(guó)際藥品注冊(cè)協(xié)調(diào)會(huì)議關(guān)于人用藥物登記的技術(shù)要求，NIH人類研究保護(hù)項(xiàng)目政策在醫(yī)學(xué)管理系列中有描述（MAS M93-1，2007年3月），網(wǎng)址為 http://ohsr.od.nih.gov/New/mpafwa_docmas.html，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院手冊(cè)第3014章（2005），網(wǎng)址為 http://www1.od.nih.gov/oma/manualchapters，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

3 美國(guó)倫理委員會(huì)倫理審查目標(biāo)、審查標(biāo)準(zhǔn)及其程序

3.1 IRB審查目標(biāo)

IRB審查目標(biāo)是保證審批研究方案的管理要求在所有的NIH IRB的紀(jì)要中說(shuō)明和記錄一致。IRB的決定是公平的，需要理解并合理的應(yīng)用倫理指南和規(guī)范要求和NIH HRPP的特殊要求。重要的是在審查研究方案時(shí)，NIH IRB成員不僅要知道批準(zhǔn)研究的最低規(guī)范要求，還要確保IRB對(duì)每個(gè)新方案進(jìn)行徹底地討論，并記錄在會(huì)議紀(jì)要中。提高NIH IRB的效率，節(jié)約時(shí)間:IRB議程通常很長(zhǎng)，執(zhí)行審查標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該聚焦在基本審查要求上，從而提高效率。保證NIH的領(lǐng)導(dǎo)，保證NIH IRB程序經(jīng)得起評(píng)價(jià)，經(jīng)得起NIH、其他政府部門、管理或私人團(tuán)體的稽查。

3.2 NIH IRB審查標(biāo)準(zhǔn)

表1是IRB方案審查標(biāo)準(zhǔn)。NIH IRB審查標(biāo)準(zhǔn)基于“IRB批準(zhǔn)研究的標(biāo)準(zhǔn)”而定，見(jiàn)聯(lián)邦法規(guī)45章46部分。如前所述，NIH是公立的機(jī)構(gòu)，在信息自由法令（FOIA）的指導(dǎo)下，許多記錄包括研究方案和IRB紀(jì)要是可被審查的。NIH臨床研究和IRB行為要接受NIH和非NIH組織的密切檢查。尤為重要的是在紀(jì)要中準(zhǔn)確的記錄NIH IRB的決定，并能反映出對(duì)最低規(guī)范要求的理解評(píng)價(jià)。

經(jīng)過(guò)實(shí)踐，新的IRB成員在審查方案時(shí)采用最有效的新標(biāo)準(zhǔn)方法，研究者撰寫(xiě)方案時(shí)也是如此。重要的是要記住對(duì)于IRB審查的每個(gè)方案，每項(xiàng)審查標(biāo)準(zhǔn)都要經(jīng)過(guò)討論并記錄在紀(jì)要里。

主要研究者將最初申報(bào)，繼續(xù)審查和修訂提交到機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)，機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)主席和或協(xié)調(diào)員決定哪一方案需要整個(gè)委員會(huì)審查，哪一個(gè)需要主席或附屬委員會(huì)加快審查，不是加快的方案在機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)常規(guī)會(huì)議上審查。根據(jù)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的推薦，將建議和限制條款返回到整個(gè)委員會(huì)或者由主席加速處理。一旦給出限制條款和建議，機(jī)構(gòu)準(zhǔn)備批準(zhǔn)方案。管理過(guò)程由方案支撐辦公室進(jìn)行。

表1 IRB方案審查標(biāo)準(zhǔn)

3.3 美國(guó)IRB審查的程序

IRB審查的程序?yàn)?概要、知情同意文件、知情同意過(guò)程、方案。

知情同意 知情同意的要求要素為:說(shuō)明研究是試驗(yàn)性的，解釋研究目的的解釋，說(shuō)明受試者參加的預(yù)期持續(xù)時(shí)間，描述隨訪過(guò)程，確認(rèn)試驗(yàn)步驟。描述受試者適當(dāng)?shù)?、可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)或不適。描述受試者或他人的研究中預(yù)期收益。公開(kāi)適當(dāng)?shù)奶娲襟E或治療過(guò)程，這對(duì)于受試者有利。描述能鑒別出受試者的記錄的保密范圍 。研究包括最小風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，說(shuō)明是否補(bǔ)償或說(shuō)明損傷出現(xiàn)時(shí)是否有醫(yī)學(xué)治療，在哪里能獲得進(jìn)一步的信息。說(shuō)明對(duì)于研究、研究受試者的權(quán)利問(wèn)題聯(lián)系誰(shuí)，由誰(shuí)回答、受試者在出現(xiàn)研究相關(guān)損傷時(shí)聯(lián)系誰(shuí)。說(shuō)明參加是志愿的，拒絕參加不會(huì)受到處罰，或者損失其它受試者應(yīng)得的收益，受試者任何時(shí)候可以退出，不會(huì)受到處罰，或者損失其它受試者應(yīng)得的收益。

知情同意的要求其它要素還包括:適當(dāng)?shù)那闆r下，受試者應(yīng)該收到如下信息:可能對(duì)受試者（如果受試者懷孕或可能懷孕，那么針對(duì)胚胎或胎兒）造成危險(xiǎn)的特殊治療或步驟的說(shuō)明，這種危險(xiǎn)可能目前是無(wú)法預(yù)見(jiàn)的。在何種預(yù)料的環(huán)境下，不考慮受試者的知情同意，研究者讓受試者中止參加試驗(yàn)。受試者參加研究額外的花費(fèi)。受試者決定中途退出研究的后果和受試者有秩序的終止步驟。研究中產(chǎn)生有意義的新發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致受試者愿意繼續(xù)參加試驗(yàn)，有關(guān)聲明應(yīng)該提交給受試者。參加研究的受試者的大概數(shù)字。

在下列情況下可以免除知情同意:研究對(duì)受試者風(fēng)險(xiǎn)微小;免除或改變不會(huì)對(duì)受試者的權(quán)利和福利有負(fù)面影響 ;不免除或改變，研究不能實(shí)際進(jìn)行;如果需要，受試者將在參與后給與額外的信息。

3.4 嚴(yán)重不良事件、方案的偏離和違反

機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)接受主要研究者對(duì)嚴(yán)重不良事件、方案的偏離和違反的通告，并做出反應(yīng)。嚴(yán)重不良事件是不好的醫(yī)學(xué)事件，可以導(dǎo)致死亡，它是威脅生命的，它要求住院時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致持續(xù)的或明顯的殘疾/無(wú)能力，導(dǎo)致先天性畸形/出生缺陷，或者研究者認(rèn)為對(duì)研究受試者或他人有其他顯著的危險(xiǎn)或潛在的嚴(yán)重傷害。方案的偏離是任何改變、分歧、或離開(kāi)研究設(shè)計(jì)或研究方案的過(guò)程，但是在研究者的控制下，并未經(jīng)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)。方案的違反是偏離機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)的方案，可能導(dǎo)致受試者的權(quán)利、安全或福利和/或研究數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性和可靠性受到影響。

圖1 方案的生命周期

3.5 持續(xù)審查

美國(guó)要求至少每年一次持續(xù)審查，確定研究是否目前已經(jīng)積極的入組、治療或隨訪受試者;確定受試者入組的數(shù)量沒(méi)有超過(guò)研究最初批準(zhǔn)的數(shù)量;審查要求的方案修訂和上一次審查以來(lái)經(jīng)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)的方案修訂;確定研究是否按照計(jì)劃進(jìn)行;確定是否有意外事件發(fā)生，是否意味著需要改變方案或知情同意;確定信息從開(kāi)始研究以來(lái)是否可能得到，表明是否需要改變;確定是否受試者對(duì)研究訴苦或抱怨;確定是否目前使用的知情同意文件包括所有以前的修訂;審查目前報(bào)告表的數(shù)據(jù)監(jiān)查機(jī)制，確定研究事件按照數(shù)據(jù)監(jiān)查計(jì)劃進(jìn)行評(píng)價(jià);證明最初審查時(shí)所有的用于批準(zhǔn)研究的標(biāo)準(zhǔn)適用于機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)。

［1］The Belmont Report［EB/OL］.（2009-01-03）.http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/belmont.html.

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［4］Office of Human Subjects Research［EB/OL］.（2009-01-04），http://ohsr.od.nih.gov/.

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