奧沙利鉑聯合喜樹堿治療老年胃癌 32例

寧四海 李高峰 黃躍勝 王朝陽

(廣西醫科大學第四附屬醫院腫瘤科,廣西 柳州 545005)

臨床上大多數胃癌患者就診時已屬進展期,往往不能手術或手術效果不理想,化療是其重要的治療方法。含氟尿嘧啶(5-FU)的聯合方案是胃癌的標準治療方案,而其不良反應是化療的限制性因素,影響患者的生活質量,尤其對一般情況欠佳的老年進展期胃癌患者。因此探索針對老年進展期胃癌患者安全有效的聯合化療方案顯得十分必要。本研究采用 HCPTOX方案和 FOLFOX4方案治療 60例老年進展期胃癌,觀察和比較兩方案的近期療效和毒副反應。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2002年 1月至 2006年 1月本院收治的老年進展期胃癌共 60例,均經病理學檢查確診。病理類型:低分化腺癌 26例,中分化腺癌 23例,黏液腺癌 8例,印戒細胞癌 3例;其中男性 40例,女性 20例;年齡 66～84歲,中位年齡 72歲。即往未用過奧沙利鉑(OXA)或羥基喜樹堿(HCPT),距末次治療時間 1個月以上。Kamofsky評分 ＞60分,具有可測量病灶,預計生存時間≥3個月。治療前血常規、肝腎功能正常。60例患者按隨機表法隨機分為 2組,HCPTOX組 32例,FOLFOX4組28例,兩組患者的一般特征比較,差異無顯著(P＞0.05)。

1.2 治療方法 HCPTOX組予HCPT聯合OXA方案化療,具體為 HCPT(哈爾濱圣泰制藥有限公司產品),6 mg/m2,靜脈點滴,第 1～5天;OXA(江蘇恒瑞制藥有限公司產品)130 mg/m2,靜脈點滴,第 1天,21 d為一周期。FOLFOX4組予 OXA、5-FU及亞葉酸鈣(LV)方案化療,具體為 OXA(江蘇恒瑞制藥有限公司產品)85mg/m2,靜脈點滴 2 h,第 1天,LV(海南斯達制藥有限公司產品)200 mg/m2,靜脈點滴 2 h,后再予 5-FU(天津金輝制藥有限公司產品)400 mg/m2推注,后 600 mg/m2持續靜滴22 h,第 1、2天,每 2周重復,4周為 1周期。全部患者均接受至少 2個周期的化療。化療期間每周復查血常規,每周化療后復查肝腎功能。兩組化療期間均予格拉司瓊止吐,阿拓莫蘭/凱西萊護肝治療,并予維生素 B1、維生素 B6口服預防及治療奧沙利鉑的神經毒性,使用奧沙利鉑期間注意保暖,必要時給予重組人粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素、白細胞介素-11等治療。

1.3 評價標準 (1)近期客觀療效主要按 WHO實體瘤客觀療效評價標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD),CR+PR為有效率(RR)。毒副反應按照WHO抗癌藥物毒性反應分級標準評價,分為 0～Ⅳ級。(2)對病人治療后 1個月的生活質量評價采用我國 1990年制定的腫瘤病人生活質量評分標準中的食欲、精神、睡眠、日常活動及人際交往5項指標,每項 1分為最差,5分為最好,總分滿分 25分,總分 ＞15分為生活質量良好,總分≤15分為生活質量差。(3)不良反應按 WHO抗癌藥物毒性分級標準評定。神經毒性反應按注射用奧沙利鉑專用神級毒性反應進行分級。

1.4 統計學處理 兩組率和構成比比較使用 χ2檢驗,生存時間比較采用 Kaplan-Meier法預測生存曲線。

2 結 果

2.1 近期療效 60例患者均可評價療效,HCPTOX組 32例,CR 0例,PR 16例,SD 12例,PD 4例,總有效率 50.0%,中位進展時間(TTP)7.1月,中位生存時間(MST)11.2月;FOLFOX4組 28例,CR 1例,PR 10例,SD 12例,PD 5例,總有效率39.3%,中位 TTP 7.2月,MST 11.3月。客觀有效率兩組比較HCPTOX組高,但差異無統計學意義(χ2=0.693,P＞0.05)。兩組中位 TTP及MST比較,FOLFOX4較高。

2.2 毒副反應 60例病人均可評價毒副反應,主要毒副反應是骨髓抑制,神經系統毒性及惡心嘔吐。骨髓抑制以白細胞減少為主,其次是血小板,經細胞集落刺激因子治療后均能恢復正常;神經系統毒性主要是周圍神經感覺異常,多在第 2周期或第 3周期化療后出現,呈劑量相關性,主要表現為肢端感覺異常和遲鈍,遇冷加重,未見永久性的感覺異常和功能障礙,亦未見喉痙攣。毒副反應以Ⅰ ～Ⅱ度多見。本研究組肝功能檢查,膽紅素及轉氨酶升高均不明顯,不排除與化療期間使用凱西萊或阿拓莫蘭治療有關。兩組毒副反應比較以 FOLFOX4方案毒副反應偏高,但差異無統計學意義。Ⅲ ～Ⅳ級胃腸道毒副反應以 FOXFOL4組顯著(χ2=4.538,P＜0.05),見表 1。

2.3 生活質量評價 按我國 1990年制定的腫瘤病人生活質量評分標準中的食欲、精神、睡眠、日常活動及人際交往 5項指標,對兩組病人治療后 1個月的生活質量進行評分。結果HCPTOX組 ＞15分有 25例(25/32,78.1%),≤15分 7例,FOLFOX4組 ＞15分有 15例(15/28,53.6%),≤15分 13例。兩組差異顯著(P＜0.05),說明HCPTOX組化療后生活質量改善優于 FOLFOX4組。

表1 HCPTOX組和 FOLFOX 4組主要毒副反應比較〔n(%)〕

3 討 論

在進展期胃癌患者中,5-FU是主要的治療藥物,其與生物調節劑醛氫葉酸聯合,有效率達到 33%～44%順鉑和鬼臼類藥物的引用,使諸多聯合化療方案問世,如 FUP(5-FU、順鉑)、ELF(足葉乙甙、亞葉酸鈣、5-FU)等。但對總生存期無明顯延長。第三代鉑類化療藥 OXA的出現,使晚期消化道腫瘤的療效明顯提高,OXA機制與順鉑類似,是穩定的、水溶性第三代絡鉑類化合物,水溶性是順鉑的 8倍,OXA聯合化療對進展的晚期大腸癌已取得明顯療效,其與 DDP相比有更廣譜的抗癌活性且無交叉耐藥性〔1〕,這可能與 OXA所獨有的二氨環己烷基團避開了某些耐藥機制(如錯配修復缺陷和旁路修復機制)有關。毒副反應主要是神經毒性,且多為可逆性,骨髓抑制輕,無腎毒性,胃腸道反應小,無需水化。其與LV/5-FU組成的聯合方案稱為 FOLFOX系列方案,使用劑量和時間形式多樣。De Vita等〔2〕聯合應用 OXA、5-FU和 LV(FOLFOX4)治療了 61例進展期胃癌,治療總反應率達 38%,中位 TTP 7.1月,中位生存期為 11.2月。李慶東等〔3〕采用改良FOLFOX方案治療 37例晚期胃腸道惡性腫瘤,其中胃癌有效率達 44.4%,亦取得了可喜效果。

HCPT堿屬半合成的喜樹堿類藥物,作用于細胞周期 S期,為拓撲異構酶Ⅰ抑制劑〔4〕,作為唯一抑制拓撲異構酶Ⅰ的藥物,可與拓撲異構酶 I和DNA形成穩定的復合物,使 DNA單鏈切口不能再結合,DNA停止復制,引起細胞死亡〔5〕。多中心Ⅱ期臨床試驗〔6〕研究表明,聯合應用伊立替康(Irinotecan,CPT-11)和奧沙利鉑治療32例進展期胃癌,總反應率為 50%(95%CI:0.387～0.724),中位 TTP5.5月,中位生存期為 8.5月,HCPT聯合 OXA的初步臨床觀察認為一線治療有效,但含CPT-11方案的致命性毒副作用限制了 CPT-11的應用。HCPT是國內治療胃及大腸癌的主要藥物之一,與 CPT-11的抗癌機制一致,HCPT可以選擇性地抑制拓撲異構酶Ⅰ,造成 DNA鏈的斷裂損傷,使DNA產生降解等多種生化效應,最終導致癌細胞死亡。HCPT不易產生多藥耐藥性,聯合用藥劑量控制為6 mg/m2時,毒副反應輕,較易為臨床接受。

HCPT+OXA方案的科學性和合理性在于:①兩藥的作用機制和作用的細胞周期時相均不同,不良反應不疊加;②HCPT抑制拓撲異構酶Ⅰ,使鉑-DNA復合物無法切開,抑制腫瘤細胞的自我修復,提高了OXA的療效,減少了耐藥性;③對于既往應用過 DDP,5-FU等化療藥者,該方案在理論上無完全交叉耐藥;④OXA具有上調 HCPT誘導人結腸癌細胞凋亡的作用〔7〕。

本研究采用 HCPTOX方案治療老年進展期胃癌總有效率50.0%,FOLFOX4方案總有效率 39.3%,客觀有效率兩組比較HCPTOX組高,但差異無統計學意義,中位 TTP及 MST兩組比較以 FOLFOX4組稍高,但差異無顯著性。兩組骨髓抑制、惡心、嘔吐、周圍神經炎等毒副反應輕,且發生率相差不大;無明顯肝腎功能及心肌酶受損表現,周圍神經炎均為第 3周期后出現,以Ⅰ ～Ⅲ度為主,呈劑量蓄積性,可逆性,癥狀輕微,不影響治療。但Ⅲ ～Ⅳ級胃腸道毒副反應以 FOXFOL4組顯著,而且兩組化療后生活質量評分表明HCPT組有顯著優勢(P＜0.05)。還必須指出的是 FOLFOX4組中 5-FU需要長時間靜滴,治療中給老年病人帶來較大的痛苦及生活上的不便,且需要深靜脈置管以防止靜脈炎,從而帶來并發癥風險增加,同時需要輸液泵控制滴速,化療期間生活質量下降。其次毒副反應方面均以 FOLFOX4組發生率稍高,尤其是Ⅲ～Ⅳ級胃腸道反應,與HCPTOX組相比有明顯統計學差異,本研究中 HCPTOX組體力狀況差的老年病人占較大比例,顯示了HCPTOX方案良好的耐受性。

本研究結果表明,HCPTOX方案和 FOLFOX4方案治療老年進展期胃癌療效確切,毒副反應均可耐受,HCPTOX組胃腸道反應輕,耐受性較好,尤其對于一般情況稍差及老年患者。但由于缺乏大宗隨機對照試驗評定,今后需進一步探索研究。

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2 De Vita F,Orditura M,Matno E,et al.A phase II study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid(FOLFOX-4)as first-line treatment of advanced gastric cancer patients〔J〕.Br J Cancer,2005;92(9):1644-9.

3 李慶東,鄧和軍,甘 霖,等.OLP方案治療晚期胃腸道惡性腫瘤 37例療效觀察〔J〕.重慶醫學,2007;36(10):960-1.

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