潛陽降壓膠囊濃縮制劑主要藥效學及臨床療效對比研究＊

李 萍 李學剛 馮 平 袁呂江 何 臣 葉小利

1重慶市北碚中醫院(重慶400700)

2西南大學藥學院(重慶400716)

3西南大學生命科學學院(重慶400716)

在我國，高血壓病的發病呈逐年上升的趨勢，發病年齡也趨于年輕化。研究顯示，我國約60%的心血管病死亡與高血壓相關，高血壓帶來了極大的健康危機［1］;中青年患者中肝陽上或陰虛陽亢所占比例超過70%［2］。我院科研制劑潛陽降壓膠囊具有鎮肝息風、滋陰潛陽功效，對于高血壓病(肝陽上亢型)療效明顯。組方中的鉤藤為治療高血壓的常用藥物［3］，但以原料粉末直接入藥，加之制劑中含有代赭石等礦物藥，存在體積較大和重金屬含量偏高等不足，影響患者長期使用的依從性。本課題組對潛陽降壓膠囊的加工工藝進行了優化和改進，在降低礦物質含量的同時開發濃縮制劑，并對藥效學及臨床療效進行比較。現報告如下。

1 工藝改進

1.1 潛陽降壓膠囊原制備工藝要點潛陽降壓膠囊由代赭石、鉤藤等組成，原制備工藝主要分3部分。(1)鉤藤活性成分的提取:鉤藤用氨水調節堿性后，用乙醇滲漉提取鉤藤堿等活性成分，滲漉液回收乙醇后得到濃縮液，鉤藤堿從濃縮液中沉淀析出，沉淀析出的鉤藤堿等用于配制潛陽降壓膠囊產品。(2)礦物藥粉碎后，用于配制膠囊。(3)其他中藥原料煎煮得到浸膏，用于配制膠囊。雖然潛陽降壓膠囊臨床療效較好，但存在礦物質含量較高，重金屬容易超標;制劑體積較大，服用不方便等問題;另外，鉤藤價額較高，且利用不充分。

1.2 改進后的潛陽降壓膠囊制備工藝要點 (濃縮工藝)針對這些不足，本課題組在院內制劑的基礎上對原工藝進行了下述改進:(1)礦物藥直接用于配制膠囊的比例由原先的12%減少為5%;(2)鉤藤濃縮液用相同體積的乙酸乙酯分3次萃取，回收乙酸乙酯后得到鉤藤堿，用于配制潛陽降壓膠囊產品。

1.3 潛陽降壓膠囊制備工藝改進的結果改進后的潛陽降壓膠囊濃縮制劑，每次的服用量由原先的4～6粒減少為2～3粒;礦物藥直接配制膠囊的比例減小60%，重金屬含量減少50%以上;產品中鉤藤堿活性成分的利用量增加20%以上。

2 金屬含量測定

2.1 測定方法各取樣品0.5g，用20mL濃硝酸硝化分解后用10mL高氯酸處理樣品，除去高氯酸后的樣品用0.1mol/L鹽酸溶解并定容至100mL。樣品再用蒸餾水稀釋并配制為100mg/L的溶液，PE-4100原子吸收分光光度計 (美國PE公司生產)分析檢測Fe、Cu、Pb 含量。

2.2 金屬含量測定結果產品中重金屬含量分析結果見表1。可見改進后的濃縮制劑中Fe、Cu、Pb等金屬含量明顯降低，實現了降低產品中重金屬含量的目標。由于口服劑量由原先的4～6粒減少到2～3粒，患者服用的實際重金屬量減少75%以上。

表1 潛陽降壓膠囊產品中金屬含量(mg/g)

3 動物實驗

3.1 動物實驗方法(1)藥劑:潛陽降壓膠囊原院內制劑，批號080501。潛陽降壓膠囊濃縮型產品，批號090202。(2)實驗方法:選取實驗性腎性高血壓大鼠40只，雌雄各半，平衡喂養5d后隨機分為5組，每組8只。分別灌胃潛陽降壓膠囊高劑量組(900mg/kg)、潛陽降壓膠囊低劑量組(450mg/kg)、潛陽降壓膠囊濃縮制劑高劑量組(900mg/kg)、潛陽降壓膠囊濃縮制劑囊低劑量組(450mg/kg)、模型組(灌胃等體積蒸餾水)，見表2。分別于用藥后7、14d各測鼠尾血壓1次。(2)統計學處理:計量資料以(±s)表示，數據先進行方差檢驗，隨后進行方差分析，LSD法進行組間比較。

3.2 實驗結果給藥前后實驗性腎性大鼠的血壓變化結果見表2。可見潛陽降壓膠囊和潛陽降壓膠囊濃縮制劑均有降壓效果 (P＜0.05)，潛陽降壓膠囊濃縮制劑降壓效果更為明顯，低劑量潛陽降壓膠囊濃縮制劑的降壓效果略優于高劑量潛陽降壓膠囊，但二者差異無統計學意義(P＜0.05);相同劑量下，潛陽降壓膠囊濃縮制劑的降壓效果優于潛陽降壓膠囊(P＜0.05)。

表2 潛陽降壓膠囊對大鼠腎性高血壓的影響(mmHg，±s)

表2 潛陽降壓膠囊對大鼠腎性高血壓的影響(mmHg，±s)

與模型組同期比較，＊P＜0.05;與相同劑量潛陽降壓膠囊組比較，△P＜0.05

組 別 劑量mg/kg n 手術前血壓手術后血壓模型組潛陽降壓膠囊低劑量組潛陽降壓膠囊高劑量組潛陽降壓膠囊濃縮制劑低劑量組潛陽降壓膠囊濃縮制劑高劑量組-450 900 450 900 88888 117.81±5.70 118.32±5.73 118.30±5.72 118.31±5.70 118.32±5.70藥前(術后7d)135.53±4.72 136.02±4.60 136.20±4.90 135.80±5.00＊136.12±5.70＊藥后7d 136.33±5.10 133.10±3.72 129.60±5.04＊128.92±3.83＊124.13±3.24＊△藥后14d 136.11±5.20 132.63±4.60 128.91±4.10＊128.11±3.92＊123.64±3.52＊△

4 臨床觀察

4.1 資料與方法(1)臨床資料:選擇我院住院及門診1～2級高血壓病血壓未控制達標的患者為觀察對象。所有患者采用加藥方案，即在原有治療方案上加用觀察藥物。西醫診斷標準依據《2005年中國高血壓防治指南》［4］，中醫證候診斷標準依據國家《中醫臨床診療術語·證候部分》［5］中肝陽上亢證的定義，將符合診斷標準的患者110例列為觀察對象，隨機分為兩組。治療組57例，男性28例，女性29例;＜60歲23例，>60歲34例;高血壓1級19例，2級38例。對照組53例，男性26例，女性27例;＜60歲20例，>60歲33例;高血壓1級17例，2級36例。各組間差異無統計學意義(P>0.05)。(2)治療及觀察方法:治療組給予口服潛陽降壓膠囊濃縮制劑每次2粒，每日3次，服用2周后若血壓未下降至正常，則增加至每次3粒，每日3次;對照組給予口服潛陽降壓膠囊每次4粒，每日3次。服用2周后若血壓未下降至正常，則增加至每次6粒，每日3次。各組連續服藥觀察8周，觀察用藥前后癥狀及血壓及心率變化。血壓均采用水銀血壓計，單位用mmHg，測血壓時姿勢采用坐位，其他要求均按照《中國高血壓防治指南》的要求進行。由于本研究是在原有組方的基礎上大大減少了礦物質藥物的劑量，而對于整個組方藥物成分并無調整，藥品的安全性不存在風險，故而未做肝功、腎功、血脂、血糖及電解質的監測。(3)統計學處理:計量資料以(±s)表示，組間療效率的比較用四格表x2檢驗，治療前后及組間差異性比較用 t檢驗，P＜0.01認為差異有統計學意義，P≥0.01認為差異無統計學意義。所有的數據統計都用SPSS 10.0軟件進行分析。

4.2 療效觀察依據中華人民共和國衛生部《中藥新藥臨床研究指導原則》［6］相關標準制定，與以前潛陽降壓膠囊觀察方案一致［2］，降壓療效和中醫臨床證候療效分別進行統計。(1)血壓療效標準:顯效為舒張壓下降10mmHg以上，并達到正常范圍或舒張壓雖未降至正常，但已下降20mmHg或以上;有效為舒張壓下降不及10mmHg，但已降至正常范圍，或舒張壓下降10～19mmHg但未達到正常范圍，或收縮壓下降30mmHg以上;無效為未達到以上標準。(2)證候療效標準:顯效為證候明顯改善，證候積分減少≥70%;有效為證候有好轉，證候積分減少≥30%，無效:為證候無明顯改善，證候積分減少不足30%，甚或加重。

4.3 結果中醫證候及降壓療效見表3，治療前后血壓及心率變化見表4。結果示兩組中醫證候及降壓療效接近(P>0.01);同組治療前后自身對比，收縮壓、舒張壓均下降(P＜0.01)，治療后組間比較兩組結果相近 (P>0.01)。對照組中有2例出現輕微的胃痛，改為餐后服用后癥狀即消失，治療組中未見到明顯的不良反應。

表3 兩組中醫證候及降壓療效比較 n(%)

表4 兩組治療前后血壓心率變化比較(±s)

表4 兩組治療前后血壓心率變化比較(±s)

與本組治療前比較，＊P＜0.01

治療前 治療后組別 n治療組對照組57 53收縮壓(mmHg)148.24±16.37 147.41±15.29舒張壓(mmHg)102.80±6.46 101.59±7.56心率(次 /min)81.12±10.03 82.36±9.24收縮壓(mmHg)132.29±10.37＊134.59±9.24＊舒張壓(mmHg)86.19±6.08＊87.04±7.13心率(次 /min)80.21±7.51 81.43±6.38＊

3 討論

動物實驗和臨床觀察結果表明，通過工藝改進，在保證療效的前提下成功地減少了50%服藥量，患者實際服用重金屬量減少了75%以上;同時減少了消化道不良反應，提高了藥物的安全性，更有利于患者的長期使用。潛陽降壓膠囊濃縮制劑大幅度減少了礦物藥原藥的裝藥量，不僅減少了重金屬量風險，而且留出了空間裝“有效成分”，從而大幅度增加了單位藥量中有效成分的含量。新工藝回收了母液中浪費的部分鉤藤堿，增加了降壓有效成分，降壓及改善癥狀、體征的效果與原潛陽降壓膠囊一致。

［1］Jiang He， Dongfeng Gu， Jing Chen，et al.Premature deaths attributable to blood pressure in China：a prospective cohort study［EB/OL］.www.thelancet.com， 2009.

［3］國家藥典委員會.中國藥典［M］.北京:化學工業出版社，1995：225.

［4］陳灝珠，林為果.實用內科學［M］.13版.北京:人民衛生出版社，2009:1524.

［5］國家技術監督局.中醫臨床診療術語:證候部分［M］.北京:中國標準出版社，1997:30.

［6］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則［M］.北京:中國醫藥科技出版社，2002:73-77.