尿白蛋白排泄率與多囊卵巢綜合征的關(guān)系

王亞男，李曉文，王德華，苑亞茹

（1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300052；2.天津市第五中心醫(yī)院）

多囊卵巢綜合征(PCOS)是婦科內(nèi)分泌臨床常見(jiàn)的疾病,雖然其定義側(cè)重于生殖內(nèi)分泌障礙，但近年來(lái)的研究證實(shí)大部分PCOS患者合并代謝紊亂，其遠(yuǎn)期發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[1~3]。心血管疾病的危險(xiǎn)因素在PCOS患者中較普遍，包括肥胖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙等。尿白蛋白排泄率(UAER)反映腎功能并被認(rèn)為與血管內(nèi)皮功能直接相關(guān)，其與心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病率的關(guān)系越來(lái)越被重視[4]。本文通過(guò)研究PCOS患者UAER的情況，旨在探討其與臨床、內(nèi)分泌及代謝指標(biāo)之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2009年2月~9月就診于天津市第五中心醫(yī)院婦科門診的PCOS患者57例，確診標(biāo)準(zhǔn)為鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，即符合下列3項(xiàng)中的2項(xiàng)：（1）稀發(fā)排卵或不排卵；（2）高雄激素的臨床表現(xiàn)或生化指標(biāo)；（3）多囊樣卵巢。并除外甲狀腺疾病、腎上腺疾病、已確診的高血壓、糖尿病、高血脂、妊娠及泌尿系疾病患者，且所有患者3月內(nèi)未服用激素類藥物及胰島素增敏劑。

1.2 研究方法 月經(jīng)第2~5天或閉經(jīng)患者B超下無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡空腹抽取血清睪酮（T）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、催乳素（PRL）、空腹胰島素（FINS）、空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）,同時(shí)留取病人晨尿測(cè)定尿白蛋白與肌酐濃度。由于PCOS均為門診病人，故采用晨尿白蛋白/肌酐比值（ACR）代替24hUAER[5]。對(duì)患者進(jìn)行體格檢查測(cè)量身高、體重、腰圍、臀圍、血壓以及多毛、痤瘡、黑棘皮癥的評(píng)估并計(jì)算體重指數(shù)（BMI）和腰臀比（WHR）。已婚女性經(jīng)陰道B超，未婚女性經(jīng)腹B超測(cè)量雙側(cè)卵巢體積及竇卵泡數(shù)。

1.3 檢測(cè)方法 化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)T、LH、FSH、PRL、FINS，試劑及儀器由德國(guó)羅氏公司提供；生化指標(biāo)的檢測(cè)應(yīng)用羅氏模塊生化分析儀（HZTACHE/ROCHE 7600P800）；尿白蛋白采用抗原抗體凝集免疫法；尿肌酐采用酶法。胰島素抵抗的評(píng)價(jià)采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)法計(jì)算HOMA—IR指數(shù)即：空腹血糖×空腹胰島素/22.5；BMI用體重/身高2計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.5軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；Pearson相關(guān)分析用于正態(tài)分布的兩個(gè)連續(xù)變量的相關(guān)分析；經(jīng)方差分析各組數(shù)據(jù)是否齊性，并進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)后，進(jìn)行多因素相關(guān)分析；ACR為非正態(tài)分布，故采取自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 PCOS患者的臨床、性激素及生化指標(biāo)的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。PCOS患者的尿白蛋白濃度有很大差異，波動(dòng)于 0.1～185 mg/L 之間,中位數(shù)為 6.7mg/L；而尿白蛋白/肌酐比值波動(dòng)于0.3～89.6之間，中位數(shù)為4.7。依據(jù)本試劑說(shuō)明書提供的微量白蛋白尿的參考值即尿白蛋白／肌酐比值在30～299間，則本試驗(yàn)中有微量白蛋白尿的PCOS患者5例，占總例數(shù)的8.8%；如果以晨尿白蛋白濃度在20～200 mg/L間為診斷標(biāo)準(zhǔn)，則本試驗(yàn)中有微量白蛋白尿的患者共14例，占總例數(shù)的24%。

表1 PCOS患者的臨床、性激素及相關(guān)指標(biāo)測(cè)定結(jié)果（n=57）

2.2 UAER與各指標(biāo)間的相關(guān)性分析 以對(duì)數(shù)化的ACR為因變量，以表1中羅列的指標(biāo)為自變量進(jìn)行單因素相關(guān)分析，經(jīng)Pearson相關(guān)分析后，與ACR成正相關(guān)的有體重指數(shù)、腰臀比、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、空腹胰島素、TG、HOMA-IR，與ACR成負(fù)相關(guān)的有HDL，相關(guān)系數(shù)及P值見(jiàn)表2。經(jīng)多元逐步回歸分析后ACR仍與HOMA-IR成正相關(guān)，其標(biāo)化B值為 0.875，t=13.389，P=0.000。

表2 尿白蛋白/肌酐比值與表1中變量的相關(guān)分析結(jié)果

3 討論

微量白蛋白尿是指尿中白蛋白含量超出健康人參考范圍，但不能用常規(guī)的方法檢測(cè)出。研究顯示一般人群微量白蛋白尿的發(fā)生率為7.8%，糖尿病患者為10%～42%，高血壓患者為11%～40%，同時(shí)合并高血壓、糖尿病的患者微量白蛋白尿的發(fā)生率更高[6]。本試驗(yàn)中PCOS患者微量白蛋白尿的發(fā)生率為8.8%,如以晨尿白蛋白濃度在20～200 mg/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，則微量白蛋白尿的發(fā)生率為24%。尿白蛋白排泄率作為內(nèi)皮功能損傷的標(biāo)志最早始于糖尿病的研究，在糖尿病患者中UAER略有升高，即可預(yù)示不良心血管事件的發(fā)生。目前的大量研究表明微量白蛋白尿與全因死亡率和心血管疾病發(fā)病率的增加相關(guān)，這種相關(guān)獨(dú)立于腎臟功能、高血壓及糖尿病[7]。雖然本試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)PCOS患者微量白蛋白尿的發(fā)生率很高,但值得注意的是，即使高“正常水平”（<30）ACR的人遠(yuǎn)期發(fā)展成為高血壓的幾率增加[8]。由于微量白蛋白尿的診斷標(biāo)準(zhǔn)屬人為界定，且大量證據(jù)表明降低UAER可以顯著減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[9]，因此在心血管疾病的高危人群—PCOS患者中應(yīng)高度重視UAER的情況，對(duì)有微量白蛋白尿或處于臨界水平的患者早期干預(yù)，可能會(huì)預(yù)防或推遲遠(yuǎn)期合并癥的發(fā)生。

眾所周知，胰島素抵抗是多囊卵巢綜合征發(fā)病的重要的病理生理基礎(chǔ)。多囊卵巢綜合征患者合并胰島素抵抗的發(fā)生率各家報(bào)道不一，如胰島素抵抗以HOMA-IR>2.69為標(biāo)準(zhǔn)，則本試驗(yàn)中胰島素抵抗的發(fā)生率為50.9%，且經(jīng)單因素及多因素相關(guān)分析后，HOMA-IR與ACR有很顯著的相關(guān)性，并成為其獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。胰島素對(duì)尿白蛋白排泄率的影響的具體作用機(jī)制還不是很清楚,可能與以下機(jī)制有關(guān)：首先在IR狀態(tài)下，高胰島素血癥和胰島素介導(dǎo)的擴(kuò)張血管作用減弱致血管舒縮功能失調(diào)。腎小球出球小動(dòng)脈過(guò)度收縮，導(dǎo)致腎小球血流量增加，腎小球毛細(xì)管靜水壓升高，處于高灌注狀態(tài)，使尿白蛋白排出增多；其次高胰島素血癥還可選擇性增加腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性，使白蛋白濾過(guò)增多，還可降低腎近曲小管對(duì)白蛋白重吸收的飽和閾值，使白蛋白重吸收減少，尿白蛋白排出增多；再次，胰島素還可以通過(guò)影響兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、胰升糖素活性和鈉離子的潴留等間接改變腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)，使腎小球內(nèi)壓增高等。有學(xué)者報(bào)道，緊急注射胰島素后即可使尿白蛋白排泄率增高，而應(yīng)用改善胰島素抵抗的藥物可以使尿白蛋白排泄率降低[10]。因此積極改善PCOS患者胰島素抵抗，對(duì)減低心血管疾病發(fā)病率及病死率,提高生存質(zhì)量有重要意義。

本試驗(yàn)中亦發(fā)現(xiàn)ACR與體重指數(shù)、腰臀比、血壓、血甘油三酯等成正相關(guān)；與高密度脂蛋白成負(fù)相關(guān)，這些指標(biāo)的異常與胰島素抵抗一起構(gòu)成心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，因此在臨床過(guò)程中，應(yīng)更積極的治療可能加重心血管疾病發(fā)生的因素，如過(guò)度肥胖、臨界高血壓、高胰島素血癥和高脂血癥等。

［1］Legro RS,Gnatuk CL,Kunselman AR,et al.Changes in glucose tolerance over time in women with polycystic ovary syndrome:a controlled study[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(6）:3236

［2］Talbott EO,Zborowski J,Rager J,et al.Is there an independent effect of polycystic ovary syndrome（PCOS）and menopause on the prevalence of subclinical atherosclerosis in middle aged women[J].Vasc Health Risk Manag,2008,4(2):453

［3］Shaw LJ,Bairey Merz CN,Azziz R,et al.Postmenopausal women with a history of irregular menses and elevated androgen measurements at high risk for worsening cardiovascular event-free survival:results from the National Institutes of Health-National Heart,Lung,and Blood Institute sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(4):1276

［4］de Zeeuw D,Parving HH,Henning RH.Microalbuminuria as an early marker for cardiovascular disease[J].J Am Soc Nephrol,2006,17(8):2100

［5］Witte EC,Lambers Heersprink HJ,de Zeeuw D.First morning voids are more reliable than spot urine samples to assess microalbuminuria[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(2):436

［6］田婷，郭丹杰.微量白蛋白尿與心血管疾病的關(guān)系[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2007,9(1):33

［7］Yuyun MF,Khaw KT,Luben R,et al.Microalbuminuria independently predicts all-cause and cardiovascular mortality in a British population:the European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk)population study[J].Int J Epidemiol,2004,33(1):189

［8］Forman JP,Fisher ND,Schopick EL.Higher levels of albuminuria within the normal range predict incident hypertension[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(10):1983

［9］Ruggenenti P,Remuzzi G.Time to abandon microalbuminuria[J].Kidney Int,2006,70(7):1214

［10］呂以培，張素華，黃永嬋,等.胰島素短期強(qiáng)化治療對(duì)血、尿內(nèi)皮素和尿白蛋白排泄率的影響[J].中國(guó)糖尿病雜志，2008,16(6):370