澳大利亞藥品不良反應(yīng)咨詢(xún)委員會(huì)的作用及其啟示

孫 斌，張 沂

(中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院藥劑科，北京 100037)

目前，藥品不良反應(yīng)(ADR)已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)。澳大利亞藥品不良反應(yīng)咨詢(xún)委員會(huì)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)ADRAC)在監(jiān)測(cè)和處理ADR中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，其ADR監(jiān)測(cè)體系是世界上公認(rèn)的最有效、最嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)體系之一。筆者在此介紹澳大利亞ADRAC的組織和運(yùn)作機(jī)制，以期對(duì)我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)和醫(yī)務(wù)工作者以及藥學(xué)技術(shù)人員提供借鑒。

1 ADRAC簡(jiǎn)介

澳大利亞ADR報(bào)告系統(tǒng)被認(rèn)為是世界上最好的報(bào)告系統(tǒng)之一。盡管澳大利亞人口不足兩千萬(wàn)，但每年超過(guò)12000份的ADR報(bào)告，使其成為按人口計(jì)ADR報(bào)告比例最高的國(guó)家之一。最近，澳大利亞的一份藥物治療雜志的評(píng)論文章稱(chēng):“澳大利亞藥品不良反應(yīng)咨詢(xún)委員會(huì)所做出的貢獻(xiàn)已經(jīng)使澳洲成為上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的前沿。”澳大利亞ADRAC于1970年成立，系澳洲藥物評(píng)價(jià)委員會(huì)(ADEC)下的一個(gè)小組委員會(huì)(subcommittee)，負(fù)責(zé)處理全國(guó)所有關(guān)于ADR方面的事宜。目前委員會(huì)有8名職業(yè)醫(yī)師，分別是腎病學(xué)、肝臟病學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥物流行病學(xué)、補(bǔ)充藥物、兒科、神經(jīng)學(xué)和綜合醫(yī)療方面的專(zhuān)家。ADRAC為澳大利亞藥品管理局提供有關(guān)藥品安全的各種建議，包括處方藥、疫苗、非處方藥和補(bǔ)充劑。委員會(huì)的秘書(shū)處也是藥品管理局的一部分。ADRAC已成立30多年，其數(shù)據(jù)庫(kù)逐年龐大起來(lái)，盡管報(bào)告的質(zhì)量上有差異，搜集的信息還不完全，但數(shù)據(jù)庫(kù)為相關(guān)的研究和科研機(jī)構(gòu)提供了關(guān)于ADR方面非常有價(jià)值的信息。目前，數(shù)據(jù)庫(kù)中有約160000份報(bào)告，其中的153000份報(bào)告是可以檢索到的，報(bào)告總數(shù)正以每年12000份的數(shù)量遞增。

2 ADRAC在ADR監(jiān)測(cè)中的具體作用

ADRAC由秘書(shū)處負(fù)責(zé)處理日常事務(wù)，專(zhuān)業(yè)的醫(yī)務(wù)官員在收到報(bào)告后，會(huì)仔細(xì)閱讀和分析，根據(jù)ADR程度將報(bào)告分為“肯定”、“很可能”、“可能”和“不太可能”4種情況，并作出初步評(píng)價(jià)。每一到兩個(gè)月，ADRAC會(huì)舉行定期會(huì)議，召集相關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)家對(duì)收到的ADR報(bào)告進(jìn)行討論、研究，對(duì)重要的ADR事件還要進(jìn)行專(zhuān)題研究并向衛(wèi)生部提出改進(jìn)建議。以前委員會(huì)要檢查所有的報(bào)表，現(xiàn)在由于數(shù)據(jù)非常龐大，全部審閱已不太現(xiàn)實(shí)，因此委員會(huì)每年依據(jù)其重要程度檢查其中60% ～70% 的報(bào)告。自1974年起，ADRAC每月出版1期《澳大利亞藥品不良反應(yīng)通報(bào)》(Australian adverse drug bulletin)，發(fā)至全國(guó)各醫(yī)療單位和醫(yī)師。從20世紀(jì)70年代初期開(kāi)始，ADRAC將有關(guān)ADR報(bào)告的臨床詳細(xì)資料送往世界衛(wèi)生組織藥物監(jiān)察計(jì)劃部門(mén)進(jìn)行國(guó)際間的合作交流。

在澳大利亞，報(bào)告ADR的表格為藍(lán)色，稱(chēng)為“藍(lán)卡系統(tǒng)”(blue card system)。澳大利亞衛(wèi)生部定期篩選、出版收到的ADR報(bào)告，報(bào)告的呈報(bào)者、藥廠(chǎng)人員和醫(yī)師們?cè)趯?shí)際工作中可以參考報(bào)告內(nèi)容，這對(duì)他們的工作很有幫助。該呈報(bào)系統(tǒng)經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，為減少ADR的發(fā)生作出了很大貢獻(xiàn)。圖1是1972—2004年ADRAC接收?qǐng)?bào)告的數(shù)量分布(資料來(lái)源于《澳洲藥物治療學(xué)》雜志的《50年中究竟發(fā)生了什么》)[1]。

圖1 1972—2004年ADRAC接收?qǐng)?bào)告的數(shù)量

ADRAC要求呈報(bào)的可疑ADR內(nèi)容包括:1)新藥所有的可疑ADR，特別是暢銷(xiāo)的新藥;2)所有可疑的藥物間的相互作用;3)明顯影響患者治療過(guò)程的可疑ADR，如死亡、危及生命、因ADR而住院、喪失勞動(dòng)力、增加檢查和治療費(fèi)用、分娩缺陷等[2]。其中“暢銷(xiāo)新藥”名單出現(xiàn)在《澳大利亞藥品不良反應(yīng)通報(bào)》的首頁(yè)。一般來(lái)說(shuō)，這些新藥被廣泛使用，而且藥品將在名單上保留兩年，除非有關(guān)于其安全性或者對(duì)安全性不確定的證據(jù)出現(xiàn)。如果對(duì)其安全性已經(jīng)沒(méi)有疑問(wèn)，藥品也可能提前從名單上被除去。

3 ADRAC監(jiān)測(cè)的成果

在過(guò)去幾年中，ADRAC的工作人員整理出的ADR報(bào)告已經(jīng)成為了一個(gè)重要信號(hào)，幫助明確了某些有爭(zhēng)議的ADR的實(shí)質(zhì)，一些報(bào)告在醫(yī)生進(jìn)一步的研究中起到了重要的作用。其中一些ADR是在澳大利亞首先發(fā)表并引起世界關(guān)注的。比如，通過(guò)對(duì)ADR報(bào)告的分析，醫(yī)生了解到氟氯西林是誘導(dǎo)肝炎的影響因素，這一信息首先在澳大利亞發(fā)表，那時(shí)澳大利亞關(guān)于此類(lèi)報(bào)告的數(shù)目多于其他國(guó)家。現(xiàn)在澳大利亞已經(jīng)有超過(guò)600份與此相關(guān)的報(bào)告，使我們能深入分析ADR發(fā)生的實(shí)質(zhì)。值得注意的是，報(bào)告顯示如果ADR有個(gè)相對(duì)滯后的發(fā)生期，其治愈期也相對(duì)較長(zhǎng)。此外，萘丁美酮導(dǎo)致膀胱炎的案例也是首先在澳大利亞發(fā)表的。

在20世紀(jì)90年代中期，對(duì)ADR報(bào)告的應(yīng)用又有了新進(jìn)展。部分人使用氧雜萘鄰?fù)委熈馨凸苄运[時(shí)出現(xiàn)了ADR，特別是在患乳腺癌實(shí)施乳房切除手術(shù)后。1994年6月，ADRAC收到了第一份與氧雜萘鄰?fù)嘘P(guān)的報(bào)告;1995年6月，共收到10份報(bào)告，其中6份引發(fā)肝毒性，包括1起致死案例。這一信息在ADRAC當(dāng)年8月份的通報(bào)中發(fā)布。在收到的27份報(bào)告中，22例患者產(chǎn)生肝毒性，2例患者死亡，隨后該種藥品的注冊(cè)被撤消。

ADRAC用來(lái)發(fā)布信息的主要媒介是《澳洲藥品不良反應(yīng)通報(bào)》，每年發(fā)布4次。從其表格的舉例中可以看到ADRAC工作取得的一些成果:沒(méi)食子酸鉍導(dǎo)致結(jié)腸造口術(shù)患者的神經(jīng)毒性(1972);米安舍林導(dǎo)致粒性白細(xì)胞缺乏癥(1980);苯丙醇胺引發(fā)高血壓(1983);氟氯西林導(dǎo)致肝炎(1990);噻洛芬酸引發(fā)出血性膀胱炎(1993);氯氮平導(dǎo)致心肌炎(1994);香豆素誘發(fā)肝炎(1995)[3];5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)的停藥反應(yīng)(1996);“三聯(lián)療法”血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、利尿劑與非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)導(dǎo)致腎功能衰竭反應(yīng)(2000);西立伐他汀與橫紋肌溶解(2001);Travacalm和東莨菪堿毒性(2003)等。近年來(lái)，ADRAC擴(kuò)大了其工作范圍，將藥品補(bǔ)充劑也包括了進(jìn)去。澳大利亞報(bào)告提供的信息包括蜂王漿和支氣管痙攣的關(guān)系，Kombucha茶與肝功能障礙的關(guān)系[4]，紫錐花屬會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)[5]等。

4 ADRAC未來(lái)工作的展望

ADRAC未來(lái)工作的重點(diǎn)為重新設(shè)計(jì)更便于分析的數(shù)據(jù)庫(kù)、電子化提交報(bào)表和使數(shù)據(jù)庫(kù)能在網(wǎng)上被檢索到，其他重要工作包括建立綜合性的藥物警戒指南、檢查澳大利亞唯一的因果評(píng)估體系和進(jìn)一步研究利益-風(fēng)險(xiǎn)分析[6]。

目前，ADRAC的主要工作是建立在“藍(lán)卡”基礎(chǔ)上的ADR自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)。與健康管理相關(guān)的專(zhuān)業(yè)人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量重要的藥品安全信號(hào)和其中一些ADR的實(shí)質(zhì)。其他相關(guān)工作人員對(duì)這些關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，從而獲得了非常有價(jià)值的信息，這些風(fēng)險(xiǎn)因素可以幫助了解更適合使用此種藥品的人群。將來(lái)，信號(hào)識(shí)別的方法仍待改進(jìn)。可以設(shè)想，ADRAC的下一步工作是與其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的藥物警戒部門(mén)建立更加密切的聯(lián)系，如與澳大利亞藥品不良反應(yīng)登記處(the Australian registry of adverse drug reactions)合作，運(yùn)用其豐富數(shù)據(jù)庫(kù)資源開(kāi)展調(diào)查和進(jìn)一步研究ADR，確保公眾的用藥安全。

5 對(duì)我國(guó)的啟示

我國(guó)的ADR監(jiān)測(cè)工作目前還處于初期階段，雖然近年來(lái)取得了一些成績(jī)，但在監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)、人才隊(duì)伍、監(jiān)測(cè)范圍等方面都還不夠完善。因此，有必要學(xué)習(xí)和借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)，不斷完善我國(guó)的ADR監(jiān)測(cè)工作。

我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)應(yīng)重視ADR報(bào)告，合理分析和最大程度地利用ADR報(bào)告。要加大ADR信息的透明度，向國(guó)外學(xué)習(xí)，建立電子化的數(shù)據(jù)庫(kù)，必要時(shí)將信息放在網(wǎng)站上;定期舉行專(zhuān)家會(huì)議，分析和評(píng)價(jià)所收到的ADR報(bào)告，根據(jù)報(bào)告研究結(jié)果建議相關(guān)藥品管理部門(mén)采取各種必要的措施，以求最大程度地降低ADR的發(fā)生;根據(jù)ADR監(jiān)測(cè)管理辦法，明確各有關(guān)方面的職責(zé)和ADR報(bào)告的程序，從法律角度確定ADR報(bào)告制度的重要地位。

各級(jí)ADR監(jiān)測(cè)中心應(yīng)配備專(zhuān)業(yè)的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)人才，并定期開(kāi)展專(zhuān)業(yè)知識(shí)培訓(xùn)。目前，我國(guó)的ADR評(píng)價(jià)工作主要由各省市ADR監(jiān)測(cè)中心承擔(dān)，存在著評(píng)價(jià)者專(zhuān)業(yè)技術(shù)水平差異較大的弊端，因此應(yīng)該配備相應(yīng)的臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)技術(shù)人員，充實(shí)專(zhuān)家隊(duì)伍，以保證監(jiān)測(cè)工作的順利進(jìn)行。

發(fā)揮醫(yī)療機(jī)構(gòu)在ADR監(jiān)測(cè)中的作用，提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)ADR的重視程度。在各報(bào)告主體中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)顯得尤為重要。要讓醫(yī)務(wù)人員明確醫(yī)療事故和ADR之間的區(qū)別，充分認(rèn)識(shí)到ADR監(jiān)測(cè)的重要作用;應(yīng)充分發(fā)揮臨床藥師在病房和門(mén)診中對(duì)ADR監(jiān)測(cè)的作用，醫(yī)療機(jī)構(gòu)也可根據(jù)需要成立ADR監(jiān)測(cè)委員會(huì);要使醫(yī)務(wù)界重視ADR，鼓勵(lì)醫(yī)師繼續(xù)保持協(xié)作和呈送報(bào)告，并將重要的ADR信息反饋給醫(yī)務(wù)人員。

建立更加完善的ADR監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，逐步擴(kuò)大ADR監(jiān)測(cè)范圍。從20世紀(jì)90年代開(kāi)始，“藥物警戒”一詞被國(guó)際上廣泛接受，美國(guó)、澳大利亞等發(fā)達(dá)國(guó)家正在積極建立藥物警戒指南。“藥物警戒”不同于傳統(tǒng)的ADR監(jiān)測(cè)，其涵括了對(duì)ADR進(jìn)行監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)和預(yù)防的各個(gè)環(huán)節(jié)。ADR監(jiān)測(cè)范圍必將逐步擴(kuò)大，這也給我國(guó)的ADR監(jiān)測(cè)工作帶來(lái)了挑戰(zhàn)，我們應(yīng)順應(yīng)這一國(guó)際趨勢(shì)，逐步完善ADR監(jiān)測(cè)制度。

[1]Day RO，Mashford ML.Pharmacotherapeutics:what a difference five decades makes！[J].Med J Aust，2001，174(1):48-51.

[2]北京食品藥品監(jiān)督管理局.國(guó)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)察情況簡(jiǎn)介[EB/OL].2005-05-06.[2006-06-09]http://www.winpharm.net/Article/Show Article.asp？ArticleID=135.

[3]ADRAC.Lodema and the liver.Aust.Adv.Drug React[J].Bull，1995，14:11.

[4]ADRAC.Kombucha tea.Aust.Adv.Drug React[J].Bull，1997，16:6.

[5]ADRAC.Allergic reactions with echinacea.Aust.Adv.Drug React[J].Bull，1999，18:3.

[6]Desmond，PV.Flu cloxacillin hepatitis-an Australian epidemic[J].Aust NZJ Med，1995，25(3):195-196.