2－甲基－3－硝基苯乙腈的新合成路線

吳繼平，陳優(yōu)生

(廣東食品藥品職業(yè)學院制藥系，廣東 廣州 510520)

羅匹尼羅(ropinirole)化學名 4－[2－(二丙胺基)乙基]－1，3－二氫吲哚－2－酮，是英國Smith Kline－Beecham制藥公司開發(fā)的早期帕金森癥治療藥物，是一種強效、選擇性非麥角堿類多巴胺D2－受體激動劑，可直接激動紋狀體多巴胺受體，對年輕患者，早期療效與左旋多巴胺(DA)相似，耐受性好，劑量小。本品也適用于左旋多巴胺治療患者出現(xiàn)的“開－關”波動，可減少左旋多巴胺總劑量20%[1]。2－甲基－3－硝基苯乙腈(化合物4)是合成羅匹尼羅的重要中間體，以2－甲基－3－硝基苯甲醛(化合物1)為原料，經(jīng)還原、氯化和氰代等3步反應制得[1－2]。筆者對文獻報道的合成路線進行了改進，最終獲取的2－甲基－3－硝基－苯乙腈單品的結構經(jīng)X衍射后得到確認[3]。現(xiàn)將新合成工藝路線報道如下。

1 儀器與試藥

500 mL三頸瓶，250 mL滴液漏斗等玻璃儀器。異丙醇鋁(浙江超微細化工有限公司，分析純，批號為20050401);異丙醇(上海譯汰實業(yè)有限公司，分析純，批號為20060529);二氯亞砜(中西遠大科技有限公司，分析純，批號為20051006);氰化鈉(河北誠信有限責任公司，分析純，批號為20050918);三乙胺等試劑(分析純)。

2 方法與結果

2.1 新合成工藝路線

改進后的新合成工藝路線見圖1。

圖1 2－甲基－3－硝基－苯乙腈合成路線圖

2.2 合成方法

2－甲基－3－硝基苯甲醇的合成:在500 mL的三頸瓶中放置異丙醇鋁86 g、異丙醇250 mL，一口接分餾柱的蒸餾裝置，并在三頸瓶的另一口上安裝250 mL帶有平衡管的滴液漏斗，滴液漏斗中放置165 g 2－甲基－3－硝基苯甲醛溶于100 mL異丙醇中的溶液。升高油浴溫度，使反應混合物中的異丙醇在分餾柱中回流，這時開始滴加2－甲基－3－硝基苯甲醛的異丙醇溶液，控制油浴溫度，使餾出液的溫度在65～75℃內，并在4 h內將2－甲基－3－硝基苯甲醛溶液滴完。然后控制油浴溫度使餾出液的溫度保持65～75℃，繼續(xù)反應6 h，冷卻后攪拌下將反應混合物倒入30%氫氧化鈉溶液200 mL中，分出有機層，水層用異丙醇100 mL萃取兩次，合并有機層和萃取液，蒸去異丙醇，使粉末在含水甲苯中結晶，得黃色2－甲基－3－硝基苯甲醇晶體155 g，收率為92.8%。

2－甲基－3－硝基氯芐的合成:稱取2－甲基－3－硝基苯甲醇17 g，置三頸瓶中，用無水苯100 mL溶解，加入三乙胺11 mL，邊攪拌邊緩慢滴加新蒸餾過的二氯亞砜，分批加入，第1批加入21 mL，第2批加入14 mL，繼續(xù)攪拌，35℃下反應9 h，反應有大量白色黏稠沉淀生成，抽濾，濾液以無水乙醚沉淀，過濾干燥，重新用純苯溶解，用無水乙醚沉淀，抽濾得沉淀物，干燥即得2－甲基－3－硝基氯芐產物15.7 g，收率為85%。

2－甲基－3－硝基苯乙腈的合成:在燒瓶中加氰化鈉12 g和75%的乙醇溶液350 mL，加上步2－甲基－3－硝基氯芐19 g，加熱回流2 h，做薄層色譜檢測，原料消失，冷卻至0℃，抽濾，得白色固體13.2 g，收率為75%。

3 討論

工藝中用異丙醇在異丙醇鋁的催化作用下還原酮基，該法具有專一性高，又可在常壓下于普通設備中進行反應的特點，而且異丙醇鋁催化劑易得。

二氯亞砜應分批加入，這有利于產率的提高，第1批加入量應略多于第2批。第1批加入的二氯亞砜除作氯化劑外還可以除去原料帶到反應體系的水分，起到脫水劑的作用，第1次加入量為原料的3倍量，第2次加入為原料的2倍量，能獲較好的產率。

在二氯亞砜氯化時加三乙胺，是為了與反應過程中產生的HCl反應，其加入將有利于氯化反應的進行。隨著三乙胺加入量的增加，產物的氯化程度也提高，當氯取代程度達到最大值時，繼續(xù)增加三乙胺的量，氯取代度反而會下降。試驗中還發(fā)現(xiàn)，若加入三乙胺的量過多，后期處理過程中，由于反應剩余的二氯亞砜水解產生HCl氣體會與三乙胺反應，不斷有白色沉淀生成，給操作帶來較大困難。因此，三乙胺加入量應相當于底物所帶的羥基數(shù)或略少。

氯化反應溫度以35℃為宜，過高或過低都不利于反應率的提高。

[1]王松青，鄧向陽，王紹杰，等.羅匹尼羅中間體2－甲基－3－硝基苯乙腈的合成[J].沈陽藥科大學學報，2000，17(2):103.

[2]Gallagher GJ，Lavanchy PG，Webster CA，et al.4－[2－(Di－n－propylamino)ethyl]－2(3H)－indolone:a prejunctional dopamine receptor agonists[J].J Med Chem，1985，28(10):1533.

[3]Chen You－sheng，Zhang Jan－h(huán)ong.2－methyl－3－nitrobenzyl cyanide[J].Acta Crystallographica Section E，2009，65(4):767.