新生兒亞低溫療法的發展及研究現狀

陸鎮奇,高平明

新生兒缺氧缺血性腦病 (hypoxic-ischem ic encephalopathy of newborn,HIE)是指各種圍生期窒息引起的部分及完全缺氧、腦血流減少或暫停而導致胎兒或新生兒腦損傷[2],是導致兒童神經系統傷殘的常見原因之一。重者常有后遺癥,本癥不僅嚴重威脅著新生兒的生命,并且是新生兒期后病殘兒中最常見的病因之一。據世界衛生組織 2002—2003年統計數字,新生兒 HIE占 5歲以下兒童死亡率的 37%,其中因為窒息死亡占 23%,還有 100萬以上嬰兒在分娩窒息后出現腦癱、學習障礙及其他殘疾問題[3],臨床上雖用多種方法治療,但其死亡率及后遺癥率仍高達 30%[4],如何有效治療 HIE,降低病死率,減少后遺癥,是迫切需要解決的問題。迄今為止,新生兒 HIE腦損傷的新治療主要有以下幾種:氧自由基抑制劑、Ca2+通道阻滯劑、NO產物阻滯劑、神經生長因子等,但其中大部分仍僅限于試驗階段。隨著 HIE病理生理方面研究的突破,亞低溫作為一種神經保護手段引起人們的重視,并從動物實驗研究走向臨床多中心研究,有望成為新生兒 HIE治療的主流。近年來研究表明動物模型中低體溫對窒息后的腦損傷有保護作用,亞低溫對新生動物缺氧缺血性腦損傷的神經保護作用得到證實,通過動物實驗發現,體溫每降低 1℃,腦部耗氧率就可減少 5%[5]。且相對于其他方法而言,亞低溫具有簡捷、快速、有效等優點,便于復蘇后即刻實施,無大多數藥物帶來的毒不良反應,價格低廉。

1 亞低溫療法治療背景及發展

低溫療法是一種以物理方法將患者的體溫降低到預期水平而達到治療疾病目的的方法。一般將 28～35℃劃為亞低溫的范疇,但由于 32℃以下低溫在臨床上可能帶來許多并發癥,故通常使用 32～35℃亞低溫。低溫對窒息新生兒神經保護作用的研究始于 20世紀 50年代。瑞典的 Miller等[6]和 Westin等[7]發現將體溫迅速降至 23～32℃能夠降低新生兒的病死率和減少神經系統后遺癥。但由于 Silverman等 1958年報道低溫可增加住院新生兒病死率,以及后來研究證明寒冷損傷有不良影響,因此對亞低溫的研究近乎趨于停止。因體溫低于 28℃時常誘發心律失常、凝血機制障礙等嚴重并發癥。故從 80年代起,深低溫已很少應用。至 20世紀 80年代末,研究發現腦溫下降 2～3℃ (亞低溫)對缺血性腦損傷也有保護作用,且無深低溫所致的各種并發癥,使亞低溫治療重新引起人們的興趣。近幾年,國外率先開始使用亞低溫 (32～35℃)治療腦缺血、腦缺氧和腦出血患者,取得了令人囑目的研究成果,1996年Metz對一組重型顱腦外傷患者采用冰毯機體表降溫,結果 10例中有 7例恢復傷前的正常狀態,認為低溫 (32.5～35℃)可降低顱內壓,故自 20世紀 90年代以來亞低溫療法又得到迅猛發展。Laptook等[8]動物模型研究證實輕至中低溫(33～34℃)對急性窒息幾小時內的神經元具有保護作用。與此同時,HIE的腦損傷機制也得到進一步闡明。近幾年來亞低溫療法逐漸從實驗室動物模型走向臨床試驗研究階段,從小規模試驗走向大型臨床隨機對照多中心研究。目前為止國外有 3家隨機對照多中心研究結果已經發表,國內也成立了由復旦大學兒科醫院主持,包括全國13個省市 16家醫院的隨機對照多中心研究試驗[9]。3組國外已發表的和國內尚在進行中的隨機對照多中心研究初步結果均證實 HIE后 6h內開始頭部或全身亞低溫治療 72h,可以顯著降低 HIE新生兒嚴重傷殘率的發生率,尤其是中度 HIE患兒。

2 亞低溫療法治療機制

大量的動物實驗和臨床研究表明,在顱腦損傷時采用亞低溫療法可使增高的顱內壓降低,有良好的腦保護作用;腦局部亞低溫有可能延長腦梗死的溶栓時間窗。亞低溫能降低腦組織代謝,延長因腦血流量不足所造成的腦損害的時間。亞低溫也可以降低維持組織細胞生存所必需的最低限度的腦血流量,可能的病理生理及生化機制包括減少谷氨酸的釋放,降低腦細胞的代謝,進而保存了高能磷酸鹽;減少細胞內酸中毒和乳酸聚集,保存了細胞內抗氧化劑,抑制了蛋白激酶抑制劑,促進蛋白合成,降低白三烯的合成并且減少了血腦屏障的破壞和腦水腫及抑制了細胞凋亡等[10]。研究還發現亞低溫對腦血流有調節作用,可減少細胞內鈣超載,增加神經元泛素的合成、促進細胞間信號傳導的恢復等。

2.1 降低腦細胞代謝和減少細胞毒素聚集 亞低溫降低腦對葡萄糖和氧的代謝速率[11-12],減少缺血期間三磷腺苷 (ATP)的丟失和乳酸堆積,阻斷或延遲繼發性能量衰竭的發生,從而進一步降低細胞毒素 (如興奮性神經遞質、鈣離子、自由基、一氧化氮、炎性介質等)大量聚集,起到保護神經和減輕神經元凋亡的作用[13]。

2.2 抑制神經元凋亡 低溫降低代謝率,達到保護作用,但并不能完全解釋其作用機制。越來越多的證據表明亞低溫通過調控 p53、Bcl22、Bax以及天冬氨酸蛋白酶等凋亡相關基因的表達,抑制細胞凋亡而達到神經保護作用。

2.3 其他神經保護作用 亞低溫還可以保護血腦屏障,減輕腦水腫[14];改變遺傳信息的傳遞,促進蛋白質合成的恢復,減少腦細胞結構蛋白的破壞,促進腦細胞結構和功能的恢復;減輕彌漫性軸索損傷;改變后各種酶的活性,減輕缺血性神經元損傷;調節損傷后鈣調蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶的活性,促進缺血再灌注后期蛋白質的合成。

總之亞低溫可抑制 HIE后生化級聯反應中的許多環節,這與某些藥物僅僅是靶向腦損傷過程中某一個環節的作用機制是不同的。同時研究還發現低溫對血壓、血氧分壓、二氧化碳分壓、血 pH值和血糖無影響或影響極低,對實驗動物心、肺、腎、小腸也未見明顯病理性損害,說明低溫并不增加其他組織器官的損害,因此在圍缺血期和缺血后期以及乏氧-缺血性腦損害時采用亞低溫療法是有益的。

3 溫療法治療實施方法

目前新生兒亞低溫療法的降溫方式主要有 3種:選擇性頭部降溫、全身降溫與頭部降溫聯合輕度全身降溫。3種方法均有報道,哪種方法更適合治療新生兒仍有爭議。選擇性降低腦部溫度,一方面避免了全身體溫下降導致硬腫癥的發生,另一方面達到了保護腦細胞的目的,但欲要降低深部皮質和丘腦溫度 2～3℃,則腦表面溫度可能需要降低 10℃左右,因此選擇性頭部降溫能否有效降低深部腦組織溫度,達到與全身性亞低溫同等的神經保護作用尚有爭議;全身降溫較易使腦溫達預定的溫度,但由于腦內溫度梯度消失而可能存在較多潛在性的不良反應,故目前較少應用;頭部低溫聯合輕度全身低溫,即頭部低溫通過低溫帽獲得,同時應用遠紅外限制全身降溫程度,這樣既保證了大腦深部的溫度降低 (33～34℃),又不至于全身溫度太低 (34～35℃),目前認為是比較理想的方法。另最新的方法還有介入技術的血管內降溫[15]。降低體溫有多種方法,包括降溫毯或降溫儀、胃內注入冰水、腹腔灌洗和體外泵等。新生兒目前國內較常用的是采用冰帽及降溫毯等方法。國內較多選擇頭部降溫聯合輕度全身降溫,具體可用覆蓋于頭部的螺旋管帽,利用水泵注入約 10℃的循環水使頭部降溫。維持鼻咽溫度約 34℃,另用伺服加溫器置于腹部以維持直腸溫度 (35±0.12)℃,因新生兒頭顱相對面積大,頭皮循環對寒冷無收縮應答,選擇性進行頭部降溫,將腦溫與軀干溫度保持在一定的溫度梯度范圍內,可降低全身降溫所致不良反應[16]。

亞低溫療法的應用時間問題尚無統一的規定,取決于患者的多方面因素,比如患者的腦水腫情況、腦損傷的程度、顱內壓增高的持續時間以及患者下丘腦損傷的程度等。多數報道認為亞低溫療法可采用 2～5d,經過亞低溫治療后,復溫的速度過快對顱內壓增高的患者非常有害,應該用 10～12h以上的時間逐漸完成 (0.5℃/h),甚至更慢[17]。

4 具體指標選定

4.1 選擇性腦部降溫最理想溫度是系統性或選擇性地降低腦部溫度 2～4℃至 32～34℃ (中度降溫),在動物實驗和人類實驗中均顯示:在中風、創傷或心搏停止后在一定程度上減輕組織損傷[18],且不良反應更少。

4.2 降溫的最佳方式選擇性腦部降溫聯合輕度全身低溫更加吸引人,因為能減少不良反應并能降低腦部溫度到不同的程度[19]。整體降溫更容易發生不良反應并且腦部溫度降低的程度不易達到。

4.3 低溫開始的時間 在羊、豬和大鼠的實驗中均發現,嚴重缺氧缺血后 2～6h開始低溫是有效的。如果在損傷后 90min開始有很好的神經保護作用,在損傷后 5.5h開始有部分的保護作用,而在損傷后 8.5h開始則沒有作用。越早開始低溫治療,則越容易成功。事實上,有研究顯示,在缺氧缺血后 6h以后或抽搐開始后的低溫治療是沒有神經保護作用[20]。

4.4 低溫維持的時間 6h在大多數的實驗動物模型中只有部分或短暫的神經保護作用[21]。延長到 24～72 h甚至 4～5d的缺血后的低溫可減輕腦損傷并且提高行為能力[22]。低溫療法在已有的新生兒大型多中心隨機對照實驗中均證實,其近期是有效的,但是其遠期效果目前暫缺乏資料,尚在進一步研究中。

5 注意事項

亞低溫療法是有一定風險的,目前尚無足夠的證據推薦對窒息新生兒在復蘇后常規進行亞低溫治療。Gluckman等報告234例中比較結果指出亞低溫對伴有 24h動態腦電圖 (aEEG)極嚴重改變的 HIE患兒是無效的,而對伴有 aEEG不太嚴重改變的患兒則是有效的。因此對亞低溫的治療效果還需進一步研究,本研究認為亞低溫治療 72h可顯著降低 HIE新生兒嚴重傷殘率,尤其是中度 HIE患兒的傷殘率;對中度 HIE的患兒療效較好,對極重度 HIE的患兒療效不肯定,且使用時一定要考慮到風險和效益比,因在亞低溫治療過程中可以出現一些并發癥,例如多尿、電解質紊亂 (低磷血癥、低鉀血癥、低鎂血癥)、心律失常、心功能不全、低血壓、機體抵抗力降低和全身感染 (尤其肺部感染)、酸中毒、血黏滯度升高 (溫下降 1℃,血黏滯度可上升 2%左右)、骨髓原始細胞 (NEC)和血小板減少,甚至循環衰竭和彌散性血管內凝血 (DIC)等等。文獻報道新生兒體溫 ＜30℃多有肺出血表現,可能與左心輸出量下降,肺水腫和外周血血小板降低有關;NEC與低溫造成腸道缺血有關。故臨床應慎重使用,同時亞低溫療法只是腦損傷后早期救治的一種手段,治療期間必須同時給予鎮靜或麻醉治療,才能產生保護作用,若同時給予其他腦保護措施,可能會產生協同作用。且其他基礎醫療護理仍至關重要。

6 前景展望

在新生兒 HIE的治療上亞低溫療法是一項非常有前景的療法,研究已經表明,亞低溫治療可以于新生兒窒息的復蘇后治療。無其他重要器官損傷或功能障礙的顱腦外傷 (包括腦干損傷),心肺復蘇后腦病,均可以考慮采用亞低溫療法。亞低溫療法的臨床應用仍處于探索階段,目前其適應證也沒有見到明確規定。因此盡管亞低溫療法在心肺腦復蘇中的腦保護作用已經被越來越多的動物實驗所證實,但實施的時機和持續的時間尚在進一步研究之中。且適用于臨床的快速、有效的降溫儀器還有待于進一步開發,亞低溫在心肺腦復蘇中的腦復蘇中的長期效果,以及對預后的影響如何,尚不完全清楚,有待于進一步的臨床驗證[23]。

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