高膽固醇血癥病人血管內(nèi)皮功能變化及阿托伐他汀調(diào)脂治療對(duì)其的影響

袁 偉,張尚杰

血管內(nèi)皮除具有天然屏障作用外,尚能分泌內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO),兩者共同維持血管及血液內(nèi)環(huán)境的平衡。有研究表明,高膽固醇血癥可引起血管內(nèi)皮功能損傷,與內(nèi)皮源性NO生物利用度的降低有關(guān),它的異常預(yù)示著動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)行性發(fā)展,并于冠脈事件、血管手術(shù)后事件相關(guān)聯(lián)[1]。同時(shí),研究發(fā)現(xiàn)他汀類調(diào)脂藥物降低心血管疾病的危險(xiǎn)程度與血脂水平的改善程度不完全一致,說(shuō)明此類藥物除了降低膽固醇的作用外,還存在非調(diào)脂作用[2]。本研究通過觀察高膽固醇血癥病人和正常人NO、ET-1、NO/ET-1比值、血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的變化,旨在探討阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 隨機(jī)選擇心臟內(nèi)科門診就診的高膽固醇血癥病人35例作為病例組,其中男15例,女20例,年齡(56.75±11.59)歲。根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南》[3],上述病人血清總膽固醇(TC)≥6.20 mmol/L和(或)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4.14 mmol/L,并在治療前3個(gè)月均未服用過降脂藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):冠心病、嚴(yán)重心功能不全、心律失常、糖尿病、甲狀腺疾病、大量飲酒、妊娠、肝腎疾病、有雌激素使用史。選擇33名血脂檢測(cè)均在正常范圍內(nèi)的正常人作為對(duì)照組,其中男14名,女19名,年齡(51.28±13.44)歲。兩組病人在年齡、性別、吸煙方面具有可比性。吸煙病人的吸煙情況及所有病人的飲食習(xí)慣在試驗(yàn)期間保持不變,禁用影響血脂代謝的其他藥物。

1.2 方法 研究對(duì)象在采血前24 h禁酒及高脂飲食,空腹12 h后采靜脈血,分離血清,采用東芝TBA-40FR型全自動(dòng)生化分析儀,酶法測(cè)定三酰甘油(TG),氧化酶法測(cè)定TC、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及LDL-C。并采用硝酸還原酶法測(cè)定NO和放射免疫法測(cè)定ET-1。病例組給予阿托伐他汀(美國(guó)輝瑞制藥公司生產(chǎn))10 mg,每晚頓服,8周后重復(fù)測(cè)定上述檢驗(yàn)指標(biāo)。采用超聲多普勒按文獻(xiàn)[4]的方法對(duì)血管內(nèi)皮功能的進(jìn)行測(cè)定。反應(yīng)性充血及含服硝酸甘油后血管內(nèi)徑的變化,以第一次測(cè)量基礎(chǔ)值的百分?jǐn)?shù)表示,即△%=(D1或D2-D0)/D0×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用兩樣本均數(shù)非配對(duì)資料t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料做卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血脂指標(biāo)比較 治療前,病例組 TG、TC、LDL-C水平較對(duì)照組明顯增高;病例組治療后與治療前比較,TG、TC、LDL-C、HDL-C水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組血脂指標(biāo)比較±s) mmol/L

表1 兩組血脂指標(biāo)比較±s) mmol/L

組別 n TG TC LDL-C HDL-C對(duì)照組 33 1.31±0.48 4.67±0.83 2.45±0.58 1.24±0.24病例組 治療前 35 2.11±1.101) 7.24±0.571) 4.12±0.481) 1.25±0.24治療后 35 1.71±0.812) 5.60±0.512) 3.05±0.382) 1.31±0.212)與對(duì)照組比較,1)P＜0.05;與同組治療前比較,2)P＜0.05

2.2 兩組 NO、ET-1水平比較 病例組治療前 NO、ET-1水平,與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。病例組治療前后NO、ET-1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。詳見表2。

表2 兩組NO、ET-1水平比較(±s)

表2 兩組NO、ET-1水平比較(±s)

組別 n NO(μ mol/L) ET-1(pg/mL) NO/ET-1對(duì)照組 33 67.88±8.17 51.80±24.34 1.31±0.28病例組 治療前 35 40.09±13.031) 72.85±34.741) 0.56±0.241)治療后 35 56.57±15.361)2) 54.20±24.352) 1.05±0.462)與對(duì)照組比較,1)P＜0.01;與同組治療前比較,2)P＜0.01

2.3 阿托伐他汀對(duì)血管內(nèi)皮舒張功能的影響 病例組肱動(dòng)脈內(nèi)徑的基礎(chǔ)值與對(duì)照組肱動(dòng)脈內(nèi)徑的基礎(chǔ)值比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。同時(shí),病例組治療后的基礎(chǔ)內(nèi)徑與治療前比較也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。病例組含服硝酸甘油后、反應(yīng)性充血時(shí)肱動(dòng)脈內(nèi)徑較對(duì)照組有明顯降低(P＜0.05或P＜0.01)。反應(yīng)性充血時(shí)病例組治療前后肱動(dòng)脈內(nèi)徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。詳見表 3。

表3 兩組超聲檢測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑的變化(±s)

表3 兩組超聲檢測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑的變化(±s)

組別 n 基礎(chǔ)值(mm) 反應(yīng)性充血(%)含硝酸甘油后(%)對(duì)照組 33 3.76±0.6814.79±2.35 20.00±4.82病例組 治療前 35 3.74±0.69 1.83±4.472) 16.59±5.381)治療后 35 3.63±0.5513.41±4.193) 16.21±4.74與對(duì)照組比較,1)P＜0.05,2)P＜0.01;與同組治療前比較,3)P＜0.01

2.4 血管內(nèi)皮依賴性舒張功能與血脂的相關(guān)性 單因素相關(guān)分析顯示肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能改善的程度與病人的血清TG、TC、LDL-C的基礎(chǔ)值無(wú)相關(guān)性(r分別為0.010 4,0.008 7和0.106 8,P＞0.05),與血清 TG、TC、LDL-C的降低程度也無(wú)相關(guān)關(guān)系(r分別為0.139,0.164和0.119,P＞0.05),提示阿托伐他汀對(duì)內(nèi)皮依賴性舒張功能的改善可能是獨(dú)立于調(diào)脂作用之外的。

3 討 論

病例病人的血管和微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙明顯早于血管形態(tài)學(xué)異常[5]。這是因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞對(duì)進(jìn)入內(nèi)膜的LDL氧化修飾成氧化型LDL(ox-LDL),后者具有細(xì)胞毒性,可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,引起內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙。巨噬細(xì)胞吞噬LDL后形成泡沫細(xì)胞。當(dāng)攝取的LDL超過巨噬細(xì)胞清除ox-LDL的能力時(shí),導(dǎo)致巨嗜細(xì)胞壞死,釋放溶酶體酶,引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及壞死。此外由于內(nèi)皮細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸能與體內(nèi)的ROS產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物,通過破壞膜的結(jié)構(gòu)和影響膜的流動(dòng)性來(lái)?yè)p傷內(nèi)皮,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。同時(shí),外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞水平降低,機(jī)體修復(fù)內(nèi)皮損傷的功能低下,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[6]。De Jongh等在家族性病例的兒童中發(fā)現(xiàn),其總膽固醇和脂蛋白α的血漿濃度與肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的舒張效應(yīng)呈負(fù)相關(guān),也說(shuō)明了病例對(duì)內(nèi)皮產(chǎn)生的脂毒性效應(yīng)[7]。

有研究表明,病例伴發(fā)的內(nèi)皮功能障礙可以通過他汀類藥物的治療得到逆轉(zhuǎn)[8]。本研究結(jié)果表明,經(jīng)阿托伐他汀干預(yù)治療后,NO提高,ET-1水平降低,血流介導(dǎo)的肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)提高,說(shuō)明阿托伐他汀可明顯改善內(nèi)皮功能,其機(jī)制可能是抑制甲羥戊酸通路和蛋白異戊烯化過程,最終將引起多種生物學(xué)效應(yīng),他汀類對(duì)NO合成的影響可能是通過降低降鈣素基因相關(guān)肽(CGPP)水平,間接抑制Rho蛋白的異戊烯化而實(shí)現(xiàn)的[9]。這對(duì)參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞具有穩(wěn)定作用。

除降脂作用外,他汀類藥物對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接的作用。表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:直接激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS),引起內(nèi)皮細(xì)胞NO的迅速釋放;增加LDL-C氧化阻力。ox-LDL可降低內(nèi)皮細(xì)胞NOSmRNA及蛋白水平,HMG-CoA還原酶抑制劑可完全阻止ox-LDL對(duì)NOS的下調(diào)[10];顯著減少甲羥戊酸,導(dǎo)致SMC的DNA合成受抑,從而抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移;通過降低血漿C-反應(yīng)蛋白水平,以及白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和環(huán)氧合酶2的表達(dá)[11],達(dá)到抗炎的目的,這一作用獨(dú)立于其調(diào)脂作用之外。可能為:當(dāng)機(jī)體受到炎性因素刺激時(shí),內(nèi)皮細(xì)胞被誘導(dǎo)表達(dá)COX-2[12]。他汀類藥物可激活過氧化物酶增殖體激活受體(PPA R-r)表達(dá),通過其負(fù)反饋機(jī)制下調(diào)COX-2表達(dá)[13],從而降低嚴(yán)重冠心病炎癥水平并改善流速介導(dǎo)的血管舒張和血管內(nèi)皮功能[14];使CD59表達(dá)水平上調(diào) 20%[15],阻礙補(bǔ)體C7、C8、sC5b-6的結(jié)合,抑制補(bǔ)體sC5b-9形成,從而防止自身組織受到補(bǔ)體活化的損傷,增加了組織細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體活化損傷的防御能力,這也可能是他汀類藥物新的血管保護(hù)機(jī)制;通過減少斑塊內(nèi)膜和中膜巨噬細(xì)胞,增加膠原面積,減少細(xì)胞外脂質(zhì)沉積,減少內(nèi)膜新生血管生成,進(jìn)而穩(wěn)定斑塊;降低血漿中內(nèi)皮素的水平。

病例作為心血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,導(dǎo)致血管內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙,促發(fā)心肌缺血。因此,積極的調(diào)脂治療有助于逆轉(zhuǎn)受損的內(nèi)皮功能,延緩動(dòng)脈硬化的發(fā)展,對(duì)于冠心病的防治具有重要意義。

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