肺癌腦轉移不同化療藥物聯合全腦放療治療臨床分析

董 正,范益民,劉曉東,王宏勤

肺癌是全球性疾病死亡的主要原因之一,腦部是其常見轉移部位之一,有報道肺癌腦轉移的發生率高達30%～50%。腦轉移病人預后極差,自然中位生存期僅1個月。由于大多數化療藥物不能通過血腦屏障,放射治療被認為是有效的治療方法。為進一步提高療效,化療藥物聯合全腦放療治療引起人們重視。2004年7月—2007年3月山西醫科大學第一醫院胸外科收治的53例肺癌腦轉移瘤病人分別采用單純全腦放療、卡莫司汀聯合全腦放療、替莫唑胺化聯合全腦放療治療,并進行對照分析?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 53例腦轉移瘤原發灶均為經病理或影像學證實的肺癌,增強CT或磁共振成像(M RI)顯示顱內占位病變,且病灶未經手術或放化療。病人卡氏肺癌評分(KPS)≥50分以上。治療常規行血常規、血生化、胸部 X線片、CT、頸部腹部彩超以及心電圖檢查,部分晚期病人行全身骨單光子發射型計算機斷層儀(ECT)檢查。53例中男36例,女17例,年齡18歲～81歲,中位年齡為58歲。其中小細胞肺癌26例,非小細胞肺癌27例。診斷腦轉移時,均有不同程度的顱內壓增高或(和)神經受壓癥狀。隨機分為全腦放療組(A組,10例)、全腦放療+卡莫司汀組(B組,19例)、全腦放療+替莫唑胺組(C組,24例)。3組間資料比較具有可比性。詳見表1。

表1 3組臨床資料比較例

1.2 治療方法 3組病例均采用6 MV X線或60Coγ線雙側令顱對穿照射,于模擬機下設野,給予200c Gy/次,5次/周。B組于放療第1天始給予卡莫司汀125 mg/d,溶于5%葡萄糖液或生理鹽水500 mL中0.5 h內靜脈輸入,連用3 d,28 d重復,(2～3)周期。C組于放療第 1天始給予卡莫司汀200 mg/d,溶于5%葡萄糖液或生理鹽水500 mL中0.5 h內靜脈輸入,連用5 d。28 d重復,(2～3)周期。上述各組化療前0.5 h給予20%甘露醇或地塞米松靜脈輸注等輔助治療。

1.3 療效評價標準 按WHO療效評定標準,分為完全緩解(CR):腫瘤完全消失至少4周以上,無新病灶出現;部分緩解(PR):腫瘤消退超過50%,至少維持4周以上,且無新病灶出現;無變化(NC):腫瘤消退不足50%,或增大不足25%;病變進展(PD):腫瘤增大超過25%,或出現新的病灶。其中 CR和PR為緩解,NC和PD為無緩解。

1.4 隨訪方法 所有病例在治療結束后每3個月隨訪1次,采用門診、信函、電話等方式。隨訪內容包括胸部X線片、顱腦CT或M RI頸部腹部彩超,部分病人行全身骨掃描。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件用Kaplan-Meier法計算生存率,差異檢驗用Log-rank法。兩組近期療效比較采用χ2檢驗。

2 結 果

53例病人治療前均有不同程度的神經系統癥狀體征,治療結束后各組臨床緩解率,中位生存期均有不同程度增加。

2.1 腫瘤臨床緩解率(見表2) 3組間差異有統計學意義(χ2=9.390,P＞0.05),可以認為3組之間的有效率不同。進一步采用Bonferroni的方法進行兩兩比較,A組與B組和C組之間均有統計學意義(P＜0.05)。而B組與C組間差異無統計學意義(P＞0.05)。

表2 3組肺癌腦轉移臨床緩解率比較 例

2.2 中位生存期(見圖1) 經Log-rank檢驗,3組之間中位生存期差異有統計學意義(χ2=34.564,P＜0.001)。由生存曲線可知,A組與B組、A組與C組之間中位生存期差異有統計學意義,而B組與C之間差異無統計學意義。

圖1 3組肺癌腦轉移中位生存期比較

3 討 論

腦轉移癌為顱內常見腫瘤,發生率為25%～40%,其中肺癌腦轉移占64%。肺癌腦轉移以多發轉移為主,常伴有顱內壓迫癥狀,危及病人生命,嚴重影響生存質量。全腦放療是目前肺癌腦轉移有效的姑息治療手段之一,它能夠減輕顱內壓癥狀,并延長腦轉移癌病人的中位生存期,由于肺癌腦轉移病人多為晚期或大多原發灶未控制,故單純腦部放療的作用仍然有限(中位生存期僅5個月)。近10年來,CT、M RI研究顯示顱腦轉移瘤使局部血腦屏障部分破壞,同時全身化療也可使顱腦及其他部位病變得到一定控制,因而化療的使用能進一步提高腦轉移瘤的生存期。近年來,有一定研究前景的是替莫唑胺加全腦照射治療腦轉移瘤的研究。替莫唑胺是一種新型的化療藥,利用度較好,能較好地通過血腦屏障。開始主要用于腦膠質瘤的治療,一項單藥治療腦膠質瘤的Ⅱ期臨床研究顯示其有較高的總生存率。腦膠質瘤術后放療加替莫唑胺口服化療,明顯增加了治療療效、延長了生存時間。隨后的研究表明,替莫唑胺在腦轉移瘤的治療中也有療效。MSKCC(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)進行的一項關于復發性腦轉移瘤的臨床研究顯示單藥使用有效。而希臘雅典的一項關于28例腦轉移治療后復發病人,經替莫唑胺治療以后,也取得了較好的療效。本文也證明了替莫唑胺在增強放療療效中的作用(中位生存期延長為12個月),它的加入比常規放療取得了更好的客觀有效率。但目前該藥價格昂貴多數病人難以接受。卡莫司汀是一種廉價腦腫瘤化療藥物,同替莫唑胺一樣易于透過血腦屏障,影響DNA復制殺傷腫瘤細胞。廣泛應用于腦腫瘤的化療,且臨床證實使用安全。本研究采用卡莫司汀加全顱放療治療肺癌腦轉移與單獨全顱照射對比分析,中位生存期由5個月提高到11個月。本研究結果顯示,卡莫司汀聯合全腦放療組、替莫唑胺化療聯合全腦放療組的臨床緩解率和中位生存期比單純全腦放療組均有所提高,但兩者之間無統計學意義。

總之,卡莫司汀聯合全腦放療,替莫唑胺聯合全腦放療治療提高了肺癌腦轉移病人的臨床癥狀緩解率和中位生存期。且卡莫司汀聯合全腦放療較替莫唑胺聯合全腦放療療效無統計學意義,為臨床治療肺癌腦轉移瘤提供了一種經濟有效的方法。由于本研究為回顧性對照分析,因此最終結果還需隨機對照研究加以證實。

[1]Casanova N,Mazouni Z,Bieri S.Whole brain radiotherapy with a conformational external beam radiation boost for lung cancer patients with 1-3 brain metastasis:A multi institutional study[J].Radiation Oncology,2010,5(13):13-21.

[2]Chen L,Yang Q,Liang Y,et al.Brain radiotherapy combined with sequential chemotherapy in non-small-cell lung cancer patients with brain metastases[J].Chinese Journal of Lung Cancer,2009,12(8):896-900.

[3]Hao BAI.The Analysis of erlotinib on brain metastases in patients with non-small-cell lung cancer[J].Chinese Journal of Lung Cancer,2009,12(12):1271-1275.

[4]Qiuhong FAN,Chunhua SUN,Ye TIAN.Prognostic predictors for non-small cell lung cancer patients with brain metastasis after radiotherapy[J].Chinese Journal of Lung Cancer,2008,11(3):382-385.

[5]彭濟勇,曾建倫,朱澤文,等.口服替莫唑胺同步放療治療非小細胞肺癌腦轉移療效評價[J].實用臨床醫學,2008,9(11):37-38.

[6]李紅衛,張霞琴.全顱照射結合卡莫司汀同步化療治療肺癌腦轉移結果分析[J].中華放射腫瘤學雜志,2008,17(6):482-483.

[7]高紹英.肺癌腦轉移同期放化療機制及相關研究[J].國際腫瘤學雜志,2009,36(2):139-141.