美多巴對(duì)帕金森病病人同型半胱氨酸的影響

馬 銳,侯煥喜,董少軍

帕金森病(Parkinson disease,PD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性變性疾病,以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失死亡為主要病理特點(diǎn),其發(fā)病機(jī)制不十分明確,目前尚無(wú)特效治療,主要以多巴胺類制劑替代治療為主。PD嚴(yán)重影響中老年人的身體健康,因而成為近幾年神經(jīng)病學(xué)的研究熱點(diǎn),越來越多的研究表明,同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平升高與PD密切有關(guān),而高Hcy血癥的形成與蛋氨酸代謝中酶或輔助因子缺乏,如葉酸、維生素B12等有關(guān)。本研究擬探討PD病人服用美多巴(左旋多巴與芐絲肼的復(fù)合制劑)治療對(duì)血漿 Hcy、葉酸及維生素B12濃度的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2003年1月—2009年1月淮北礦工總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院PD病人17例(PD組),男12例,女5例;年齡55歲～82歲(71.59歲±5.77歲);病程 0.5年～3年,均符合英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)1997年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn),就診時(shí)均未曾服用過任何多巴胺類制劑。健康對(duì)照組35名,男25名,女10名,年齡50歲～81歲(70.14歲±4.21歲),均為我院同期體檢合格者。兩組年齡及性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,無(wú)肝腎功能明顯減退及代謝性疾患等。

1.2 方法 PD組采用口服美多巴治療,同時(shí)禁用其他抗PD藥物,美多巴從小劑量開始增加,開始劑量62.5 mg,3次/日,每隔3 d～5 d增加62.5 mg,增加至劑量為125 mg,3次/日,以后維持。所有病人分別于治療前、治療3個(gè)月后,早晨空腹取靜脈血4 mL,以依地酸(EDTA)抗凝,1 h內(nèi)離心后提取血漿,-20℃保存待測(cè)。使用美國(guó)Abbott公司生產(chǎn)的Hcy檢測(cè)儀,采用熒光偏振免疫分析法(FPIA)測(cè)定Hcy,采用微粒子酶免疫分析法(MEIA)測(cè)定葉酸及維生素 B12。對(duì)照組以同種方法測(cè)定Hcy、葉酸、維生素B12濃度。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血漿Hcy水平、葉酸和維生素B12濃度檢測(cè)結(jié)果 PD組美多巴治療前后的Hcy水平均顯著高于健康對(duì)照組(P＜0.05),且其治療前的Hcy水平亦顯著高于治療后(P＜0.05);PD組葉酸及維生素B12濃度均顯著低于健康對(duì)照組(P＜0.05),而其治療前后葉酸及維生素B12濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 兩組血漿Hcy水平、葉酸和維生素B12濃度(±s)

表1 兩組血漿Hcy水平、葉酸和維生素B12濃度(±s)

組別 n Hcy μ mol/L葉酸nmol/L維生素B12 pmol/L健康對(duì)照組 3512.78±4.13 14.98±6.02 566.56±203.45 PD組 治療前 1716.79±6.632) 9.79±4.972) 385.67±135.332)治療后 1719.64±7.781)2)8.97±3.992) 399.64±188.712)與同組治療前比較,1)P＜0.05;與健康對(duì)照組比較,2)P＜0.05

2.2 兩組Hcy水平與血葉酸和維生素B12濃度的關(guān)系 PD組美多巴治療前的血Hcy水平與葉酸呈負(fù)相關(guān)(r=0.692,P=0.015)。

3 討 論

Hcy是一種含硫氨基酸,主要代謝途徑是:①轉(zhuǎn)硫化途徑:胱硫醚β合成酶在維生素B6的輔助下將Hcy轉(zhuǎn)換成為胱硫醚;②再甲基化途徑:蛋氨酸合成酶在維生素B12及葉酸的作用下將Hcy甲基化生成蛋氨酸;③甲基化的替代途徑:局限于肝細(xì)胞內(nèi),由甜菜堿提供甲基給Hcy,生成甲硫氨酸以及二甲基甘氨酸,后兩條途徑屬甲硫氨酸循環(huán)。任何環(huán)節(jié)代謝障礙均可導(dǎo)致高Hcy血癥。

高Hcy血癥的原因有遺傳因素,也見于后天的因素,更可能是兩者的共同作用結(jié)果。在遺傳因素中,多種酶缺陷可致高Hcy血癥,均為常染色體隱性遺傳病;在后天因素中,維生素B12吸收障礙、維生素B12缺乏癥、葉酸缺乏癥、維生素 B6缺乏癥可導(dǎo)致蛋氨酸代謝障礙,引起高Hcy血癥。研究表明,一種或幾種B族維生素缺乏引起的高Hcy血癥占67%[1],本研究結(jié)果顯示,PD組病人血Hcy水平明顯增高,而其維生素 B12、葉酸水平明顯降低,說明PD病人可能存在生素B12、葉酸的缺乏。同時(shí)經(jīng)多元線性回歸分析顯示,PD組病人美多巴療前的血Hcy水平與葉酸呈負(fù)相關(guān),進(jìn)一步說明PD病人可能存在葉酸的缺乏。

最近的研究表明,藥物因素也可導(dǎo)致蛋氨酸代謝障礙,引起高Hcy血癥,這些藥物包括左旋多巴、利尿劑、阿扎立平及抗癲癇藥。本研究結(jié)果顯示,PD病人經(jīng)美多巴治療后,其血漿Hcy水平明顯升高,這與國(guó)外報(bào)道一致[2,3]。John等將PD病人的葉酸及B族維生素的水平控制在正常范圍,長(zhǎng)期應(yīng)用 L-Dopa后病人Hcy水平升高[4],本研究結(jié)果顯示PD組美多巴治療后葉酸及維生素B12濃度無(wú)明顯改變,說明美多巴引起Hcy水平升高的機(jī)制并非通過影響體內(nèi)葉酸及維生素B12含量,其機(jī)制可能為左旋多巴的代謝途徑。左旋多巴的重要代謝途徑之一是兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)氧位甲基化分解為3-氧甲基多巴(3-OMD),這一過程中,腺苷蛋氨酸(SAM)提供甲基并生成S-腺苷高半胱氨酸(SAH),后者迅速轉(zhuǎn)化為Hcy[4]。此外,癌癥、慢性腎功能不全、激素水平改變(甲狀腺功能減退、口服避孕藥)等也可能導(dǎo)致高 Hcy血癥[5]。

高Hcy血癥是腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,已經(jīng)得到廣大研究者的認(rèn)可;同時(shí),Hcy可通過直接的神經(jīng)毒性使多巴胺能神經(jīng)元受損[6],表明高Hcy血癥與PD的發(fā)生發(fā)展密切有關(guān)。目前PD病人多采用口服美多巴治療,而口服美多巴治療可導(dǎo)致高Hcy血癥,有可能促進(jìn)PD的發(fā)展。補(bǔ)充B族維生素可降低Hcy水平,但這一簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、安全的方法能否防止或者延緩PD的發(fā)生發(fā)展還有待于更深入的研究。

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