支氣管動脈灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療在中央型非小細胞肺癌中的應用

王季穎 蔡 勇

1 上海同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科3病區(qū)（200433）

2 上海同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院放療科（200433）

肺癌發(fā)病率近年來逐漸增高，是惡性腫瘤中居首位的死亡原因，其中非小細胞肺癌（non-small-cell-lung cancer，NSCLC）占肺癌發(fā)病率的80%以上。中央型NSCLC由于位置特殊，大多數(shù)患者確診時已失去手術治療機會，化療成為綜合治療中的重要手段之一。但是單純性靜脈化療緩解率有限，無法有效且迅速提高患者生活質量。近年來支氣管動脈灌注（bronchial arterial infusion，BAI）化療已被廣泛地應用于肺癌中晚期治療中，這部分患者的近期療效得到了明顯的改善，但是在遠期療效及總生存期上沒有提高。本篇文章對同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院87例中央型NSCLC患者進行回顧性研究，探討B(tài)AI化療聯(lián)合全身化療在中央型NSCLC治療中的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 病例資料

同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院從2005年6月至2007年12月間經病理學或組織細胞學確診為Ⅲb期至Ⅳ期的中央型NSCLC患者87例，ECOG評分：0～2分，未接受過其他治療。具有CT可測量的客觀病灶，血常規(guī)、肝腎功能及心臟功能基本正常。根據(jù)接受治療方案的不同，將患者分為聯(lián)合治療組（BAI加全身化療）和對照組（僅全身化療）。聯(lián)合治療組34例，其中男性24例，女性10例；中位年齡64歲（41～76歲）；病理分類為鱗癌24例，腺癌1例，低分化癌9例；Ⅲb期19例，Ⅳ期15例。對照組53例，其中男性37例，女性16例；中位年齡66歲（47～77歲）；病理分類為鱗癌38例，腺癌8例，低分化癌7例；Ⅲb期24例，Ⅳ期29例，見表1。

1.2 治療方法

聯(lián)合治療組：NVB 25mg/m2，d1 BAI給藥；d8靜脈給藥，DDP 25mg/m2，d1 BAI給藥，d2、3靜脈給藥。對照組：NVB 25mg/m2，d1、d8靜脈給藥，DDP 25mg/m2，d1、2、3靜脈給藥。每4周為1個療程，共4個療程。所有患者至少完成2個療程。2個療程后全面考評療效（胸CT、骨ECT、腦MRI、腹部彩超），若發(fā)現(xiàn)疾病進展，或出現(xiàn)無法耐受的毒性反應則結束治療。出現(xiàn)Ⅳ度毒性反應，治療劑量減量25%。

采用改良Seldginger技術經一側股動脈穿刺插入4～5F Cobra導管，選擇性插入肺癌供血的支氣管動脈內。經導管向腫瘤靶血管注入化療藥物。

表1 肺癌患者一般特征

1.3 療效及毒性評價標準

療效評定標準參照WHO標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。CR+PR為有效率（RR），CR+PR+SD為臨床受益率（CBR）。近期療效包括有效率，臨床收益率和疾病進展時間（TTP），遠期療效評定包括1年存活率及中位生存時間（MST）。

毒性反應參照WHO標準，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS13.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。有效率、疾病控制率和毒副反應的比較采用χ2檢驗，生存分析采用Log rank法，并繪制Kaplan-Meier曲線。影響生存的多因素分析采用Cox比例風險模型。

2 結 果

2.1 近期療效

聯(lián)合治療組病例共34例，其中PR 21例，SD 9例，PD 4例，總有效率（RR）61.76%，臨床受益率（CBR）88.23%。對照組病例共53例，其中PR 13例，SD 31例，PD 9例，總有效率（RR）24.52%，臨床受益率（CBR）83.01%。聯(lián)合治療組RR與CBR均較對照組提高。RR有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。較對照組，聯(lián)合治療組中位TTP延長了0.4個月（4.4和4個月，P＝0.04）。兩組的療效比較見表2。

表2 試驗組和對照組近期療效的比較

2.2 生存期

聯(lián)合治療組中位生存時間為10.9個月，1年生存率為38.23%（13/34）；對照組中位生存時間為11.1個月，1年生存率為39.62%（21/53），兩組生存曲線之間的比較，無統(tǒng)計學上差異（P=0.977），見圖1。

2.3 COX多因素回歸分析

圖1 聯(lián)合治療組和對照組生存曲線的比較

將患者的性別、年齡、組別、腫瘤病理類型、TMN分期、ECOG評分等因素納入COX回歸模型，進行統(tǒng)計分析，ECOG評分對預后有影響，其余性別、年齡、組別、組織學分型及TMN分期無統(tǒng)計學意義，見表3。

2.4 不良反應

聯(lián)合治療組和對照組的血液學毒性反應主要表現(xiàn)在血白細胞下降，Ⅲ度以上白細胞減少聯(lián)合治療組為4例，對照組7例。兩組患者分別各有2例出現(xiàn)粒細胞減少性發(fā)熱。非血液學毒性反應主要表現(xiàn)在惡心、嘔吐等胃腸道反應。聯(lián)合治療組沒有發(fā)生介入相關的異位栓塞及脊髓損傷等嚴重合并癥。兩組毒性反應比較沒有統(tǒng)計學差異，見表4。

3 討 論

肺癌是當今世界最常見的惡性腫瘤之一，病死率上升幅度居各類腫瘤之首，直接威脅人類健康。對于較大腫塊的中央型NSCLC由于位置特殊，多數(shù)一經發(fā)現(xiàn)已為Ⅲ期或Ⅳ期病例，失去手術治療機會。中央型NSCLC病變位于近端支氣管，由于腫瘤阻塞近端支氣管導致阻塞性肺炎或肺不張，最終使遠端肺組織功能喪失，致患者生活質量嚴重下降和生存時間縮短。根據(jù)2008年NSCLC臨床實踐指南，化療仍是這類患者主要的治療手段之一。但由于腫塊較大，且全身化療因靜脈給藥，肝臟分解作用等使腫瘤局部藥物濃度低，影響其療效。

隨著現(xiàn)代影像設備和介入器械的發(fā)展，BAI介入治療作為一種局部治療的手段而在臨床上得到一定范圍的應用，由于其腫瘤內藥物濃度高、創(chuàng)傷小、見效快等特點，取得了很好的近期療效[1-3]，緩解率高于普通化療，患者臨床癥狀好轉，從而提高患者生活質量。

BAI化療對于中晚期NSCLC患者的近期療效已經得到廣泛認可，但是其遠期療效方面的研究報道卻不多。中山大學肺癌研究中心對此所作的薈萃分析中指出BAI在延長生存期等方面，并未獲得肯定的結果[4]。分析其原因，一方面相關研究文獻不多，另一方面中晚期NSCLC被認為是一種全身性疾病，病變受累范圍大，多侵犯肺門、縱隔淋巴結，血管，胸膜，且有遠處臟器轉移，加之腫瘤血管復雜，僅局部化療是不夠的，全身情況難以控制，還必須配合全身化療提高化療效果。綜合治療已經是我們目前肺癌的主要治療模式。本次研究將全身化療與局部BAI治療結合起來，希望既能通過介入治療來迅速緩解癥狀，又能結合全身化療來提高遠期療效；既能提高患者生存質量，又能延長患者生存期，尋求該類患者的個體化治療方案。

NVB是細胞周期特異性抗腫瘤藥物，通過誘導有絲分裂微管解聚，阻止細胞分裂于有絲分裂中期，導致進入間期或下一分裂周期的細胞凋亡[5]。Le Chevalier等[6]研究報道確立了NP方案為晚期NSCLC的標準治療方案。TAX326研究中NP方案一線治療晚期NSCLC的RR為24.5%，中位腫瘤進展時間為3.1個月[7]。本次研究采用NP方案，單純NP靜脈化療有效率為24.52%，與TAX326報道的結果非常接近。聯(lián)合治療組RR與CBR均較對照組提高（61.76%和24.52%；88.23%和83.01%）。其中聯(lián)合治療組的有效率明顯較對照組提高，（P=0.001），該組患者的臨床癥狀也明顯獲得緩解，包括咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶等癥狀，生活質量提高。中位TTP兩組相當，未獲得統(tǒng)計學差異。

表3 預后多因素COX回歸分析

表4 兩組不良反應比較

從生存上看，聯(lián)合治療組與對照組的中位生存期分別是10.9和11.1個月），1年生存率分別為38.23%和39.62%，無明顯差異。COX多因素回歸分析結果表明ECOG評分（P＝0.020）是影響本次研究患者預后的獨立因素。由此可見，通過聯(lián)合全身靜脈化療，BAI化療擺脫了自身局限性，提高了遠期療效。

在不良反應方面，聯(lián)合治療組并沒有增加不良反應的發(fā)生率，兩組患者的各項毒副反應發(fā)生率沒有統(tǒng)計學差異，有較好的耐受性。本次研究中聯(lián)合治療組患者沒有發(fā)生嚴重的介入治療相關的合并癥，該項治療手段是安全的。

綜上所述，BAI化療聯(lián)合全身化療在中央型NSCLC患者的治療中不僅能提高近期療效，而且也彌補了遠期療效差的不足。二者聯(lián)合具有互補作用，但不增加不良反應。目前，提高患者生活質量，延長患者生存期是NSCLC治療的首要目標。綜合治療，個體化治療是主要治療模式。BAI治療以及全身化療已經廣泛地運用于肺癌的治療。但是針對中央型NSCLC這一特殊群體，單一地運用任何一項治療都有其局限性。將二者結合起來，能進行優(yōu)勢互補，最大限度地發(fā)揮抗腫瘤作用，服務于患者，值得進一步研究以求推廣應用。

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